Bez granulacji, ale z większymi wymaganiami wobec surowca. Co-processed excipients zmieniają bezpośrednią kompresję

Bezpośrednia kompresja należy do tych technologii, które na schemacie procesu wyglądają wyjątkowo atrakcyjnie. Zamiast granulacji, suszenia, przesiewania i kolejnych transferów materiału pozostają przede wszystkim dozowanie, mieszanie oraz tabletkowanie. Mniej operacji jednostkowych może oznaczać krótszy proces, mniejsze zużycie energii i prostszą organizację produkcji.

Cena za tę prostotę pojawia się jednak wcześniej, na poziomie właściwości proszku.

Przy direct compression nie ma granulacji, która mogłaby poprawić przepływ mieszaniny, ograniczyć segregację czy zwiększyć jej zdolność do formowania trwałej tabletki. API oraz substancje pomocnicze muszą więc już na wejściu tworzyć układ odpowiedni do stabilnego dozowania i kompresji.

Właśnie w tym miejscu rośnie znaczenie co-processed excipients, czyli współprzetworzonych substancji pomocniczych. Przegląd opublikowany w 2026 r. w European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics wskazuje na ich rosnącą rolę w direct compression, zwłaszcza tam, gdzie pojedynczy excipient nie jest w stanie jednocześnie zapewnić wymaganej płynności, ściśliwości, stabilności i charakterystyki rozpadu.

Direct compression usuwa granulację, ale nie usuwa problemów proszku

W procesach wykorzystujących granulację część problemów surowcowych można skorygować na etapie przygotowania granulatu. Powiększenie cząstek może poprawić przepływ, ograniczyć pylenie i zmniejszyć podatność składników na segregację. Przy bezpośredniej kompresji nie ma takiego etapu buforowego.

Mieszanina trafia z blendera do tabletkarki, a jej zachowanie zależy bezpośrednio od właściwości materiałów wejściowych. Szczególnie ważne stają się płynność, kohezyjność, gęstość nasypowa, rozkład wielkości cząstek, morfologia oraz mechanizm deformacji materiału podczas kompresji. Badanie przeprowadzone przez zespół z Politechniki Rzeszowskiej pokazało, że w układzie kohezyjnych proszków nawet parametry samego mieszania, czas, stopień wypełnienia mieszalnika i prędkość obrotowa mogą wpływać na właściwości mieszaniny oraz późniejszą jakość tabletek.

W analizowanym systemie czas mieszania wpływał na parametr opisujący kohezyjność i płynność mieszaniny, a stopień wypełnienia mieszalnika istotnie oddziaływał na zawartość API. Autorzy wskazali też dwie różne przestrzenie operacyjne, w których proces spełniał przyjęte kryteria jakościowe.

To ważne z punktu widzenia zakładu: nie zawsze istnieje tylko jeden „poprawny” zestaw parametrów procesu. Dobrze zaprojektowany design space może pozwalać na pracę w kilku stabilnych zakresach, o ile najważniejsze CQA pozostają pod kontrolą.

Co właściwie daje co-processing?

Co-processed excipient nie jest po prostu mieszaniną dwóch substancji pomocniczych.

Kilka komponentów jest poddawanych wspólnemu procesowi, np. suszeniu rozpyłowemu, granulacji, współkrystalizacji lub innemu rodzajowi inżynierii cząstek, aby uzyskać strukturę o określonych właściwościach funkcjonalnych. Nie chodzi przy tym o tworzenie nowych wiązań chemicznych, lecz o takie ukształtowanie mikrostruktury materiału, aby jego zachowanie technologiczne było inne niż zwykłej mieszaniny składników. W praktyce chodzi przede wszystkim o połączenie kilku funkcji w jednym materiale. Excipient może jednocześnie pełnić rolę wypełniacza, wspierać wiązanie tabletki, poprawiać przepływ i pomagać w kontrolowaniu rozpadu.

Przegląd z 2026 r. wskazuje również na zastosowania CPE w formulacjach o natychmiastowym i kontrolowanym uwalnianiu oraz przy API wrażliwych na wilgoć.

Dla R&D oznacza to zmianę sposobu myślenia o substancji pomocniczej. Nie jest ona jedynie składnikiem „uzupełniającym” masę tabletki. Może stać się narzędziem umożliwiającym wybór prostszej technologii produkcji.

To szczególnie interesujące dla producentów suplementów

Direct compression ma znaczenie nie tylko w klasycznej farmacji. W produkcji suplementów diety bardzo często mamy do czynienia z tabletkami zawierającymi wysokie udziały składników mineralnych, witaminowych albo roślinnych. Takie mieszaniny bywają trudne technologicznie: mogą być pylące, kohezyjne, źle płynąć albo wykazywać słabą kompresowalność.

Producent suplementów stoi więc przed podobnym problemem jak producent leku: jak uzyskać stabilne napełnianie matrycy, powtarzalną masę tabletki i odpowiednią wytrzymałość mechaniczną bez rozbudowywania procesu o dodatkowe etapy. Co-processed excipients mogą być jedną z odpowiedzi, zwłaszcza gdy celem jest ograniczenie granulacji albo uzyskanie większej powtarzalności procesu przy dużej liczbie SKU. Nie oznacza to oczywiście, że jeden system będzie właściwy dla każdej receptury. W formulacjach z dużym udziałem ekstraktów roślinnych czy minerałów trzeba zwrócić uwagę nie tylko na kompresowalność, ale też na higroskopijność, gęstość składników, segregację i kompatybilność z substancjami smarującymi.

Ta sama monografia nie gwarantuje takiego samego zachowania na linii

To jeden z najważniejszych aspektów dla działów zakupów i QA. Dwie partie excipientu mogą spełniać wymagania farmakopealne, ale różnić się parametrami, które mają duże znaczenie technologiczne. W direct compression szczególnie istotne mogą być: wielkość i kształt cząstek, gęstość, powierzchnia właściwa, porowatość, zdolność do fragmentacji lub deformacji plastycznej oraz podatność na działanie wilgoci. Przy zmianie dostawcy nie wystarczy więc zawsze porównać Certificate of Analysis.

Jeżeli proces jest silnie zależny od właściwości funkcjonalnych materiału, warto uwzględniać również Critical Material Attributes i parametry opisujące zachowanie excipientu w rzeczywistych warunkach procesu. Ta kwestia nabiera jeszcze większego znaczenia w continuous direct compression. W procesie ciągłym materiał jest stale dozowany i mieszany, więc niewielkie zmiany w przepływie albo gęstości mogą przekładać się na stabilność strumienia surowca przez dłuższy czas. Przegląd opublikowany w EJPB zwraca uwagę, że continuous manufacturing stawia szczególnie wysokie wymagania wobec konsekwentnego zachowania excipientów.

Wydajność linii zaczyna się na poziomie cząstki

Dla zakładu produkcyjnego problem direct compression zaczyna się dużo wcześniej niż przy tabletkарce. Jeżeli mieszanina źle przepływa, jej dozowanie do matrycy będzie niestabilne. Jeżeli składniki mają dużą różnicę gęstości lub wielkości cząstek, rośnie ryzyko segregacji. Jeżeli excipient ma niewystarczającą kompresowalność, konieczne może być zwiększenie siły kompresji, co z kolei może wpłynąć na rozpad albo zużycie narzędzi. Dlatego współprzetworzone substancje pomocnicze wpisują się w szerszy trend particle engineering.

Przemysł coraz częściej próbuje poprawić właściwości procesu nie wyłącznie przez zmianę parametrów maszyny, ale przez zaprojektowanie samego materiału tak, aby zachowywał się przewidywalnie podczas produkcji. To ciekawy kierunek również z ekonomicznego punktu widzenia. Jeśli odpowiednio dobrany excipient pozwala usunąć granulację, potencjalnie zmniejsza się liczba urządzeń zaangażowanych w proces, czas produkcji, liczba czyszczeń i transferów międzyoperacyjnych. Tych korzyści nie należy jednak zakładać automatycznie. Muszą być porównane z ceną materiału, jego dostępnością, wymaganiami kwalifikacyjnymi oraz ryzykiem związanym z zależnością od konkretnego dostawcy.

R&D powinno projektować formulację razem z procesem

Badanie z Politechniki Rzeszowskiej jest tu szczególnie interesujące, bo pokazuje sens stosowania QbD nie dopiero na etapie walidacji, lecz już podczas projektowania parametrów mieszania. Zamiast wybierać pojedynczy „najlepszy” czas mieszania można określić zakres warunków, w których mieszanina i tabletka spełniają wymagania jakościowe. Dla producenta leków lub suplementów daje to bardziej odporny proces.

Jeżeli niewielka zmiana stopnia wypełnienia blendera powoduje wyjście produktu poza specyfikację, proces może być trudny do skalowania i wrażliwy na codzienną zmienność produkcyjną. Jeżeli natomiast uda się wyznaczyć stabilną przestrzeń operacyjną, produkcja zyskuje większy margines bezpieczeństwa. W direct compression właśnie takie połączenie formulacji, charakterystyki materiałów i parametrów procesu może decydować, czy uproszczenie technologii rzeczywiście przyniesie korzyść.