10 ppm już nie wystarcza. Walidacja czyszczenia coraz mocniej opiera się na HBEL i rzeczywistym ryzyku

Przez lata w walidacji czyszczenia funkcjonowały proste wartości graniczne, które pozwalały szybko odpowiedzieć na pytanie, czy poziom pozostałości poprzedniego produktu jest akceptowalny. Jedną z najbardziej rozpoznawalnych reguł było kryterium 10 ppm. W nowoczesnym podejściu do produkcji wieloproduktowej sama stała wartość przestaje jednak wystarczać. Coraz większą rolę odgrywa ocena toksykologiczna konkretnej substancji oraz wyznaczanie limitów opartych na ekspozycji zdrowotnej — HBEL i PDE.

Dla zakładu nie jest to wyłącznie zmiana metodologii obliczeń. Podejście oparte na ryzyku wpływa na sposób projektowania strategii czyszczenia, wyboru produktu worst-case, ustalania MACO, doboru metod analitycznych oraz decyzji dotyczących współdzielenia urządzeń przez różne produkty.

Od jednego limitu do oceny konkretnej substancji

Podejście historyczne było atrakcyjne właśnie dlatego, że było proste. Ustalenie stałego poziomu zanieczyszczenia dawało jasne kryterium akceptacji. Problem polega na tym, że dwie substancje czynne występujące w tej samej ilości mogą mieć zupełnie inny profil toksykologiczny i farmakologiczny.

EMA w obowiązującej wytycznej dotyczącej Health Based Exposure Limits wskazuje, że wartości progowe powinny wynikać ze strukturyzowanej oceny dostępnych danych farmakologicznych i toksykologicznych. PDE lub inna odpowiednio uzasadniona wartość ma umożliwić ocenę ryzyka rzeczywistej ekspozycji na pozostałości substancji.

To właśnie ta zmiana filozofii jest kluczowa: pytanie nie brzmi już tylko „ile substancji pozostało?”, ale również „jakie ryzyko niesie taka ilość tej konkretnej substancji?”.

W przypadku substancji o wysokiej aktywności farmakologicznej nawet niewielki carry-over może mieć znaczenie. Z kolei dla innego API stałe kryterium 10 ppm może prowadzić do ustanowienia limitu bardziej restrykcyjnego, niż wynikałoby to z oceny zdrowotnej.

Cleaning validation staje się częścią Quality Risk Management

Nowsze opracowania dotyczące cleaning validation opisują przejście od prostych limitów 10 ppm i 1/1000 dawki w kierunku HBEL/PDE, oceny worst-case i zarządzania procesem przez cały cykl życia. W praktyce oznacza to łączenie danych toksykologicznych z rzeczywistą zdolnością procesu czyszczenia oraz zwalidowaną metodą pobierania i oznaczania pozostałości. Samo wyliczenie MACO nie kończy więc pracy.

Zakład musi odpowiedzieć również na pytania dotyczące dostępności powierzchni do pobrania próbek, recovery dla metod swab i rinse, czułości metod analitycznych, dirty hold time, clean hold time oraz powtarzalności manualnego lub automatycznego procesu czyszczenia.

EMA w swoich pytaniach i odpowiedziach dotyczących HBEL zwraca dodatkowo uwagę na rolę udokumentowanego Quality Risk Management. Przy zmianie produktu analityczne potwierdzenie czystości może być wymagane, o ile zakład nie ma solidnego, udokumentowanego uzasadnienia innego podejścia. Znaczenie mają m.in. powtarzalność procesu czyszczenia, hazard produktu oraz zdolność inspekcji wizualnej do wykrycia pozostałości na odpowiednim poziomie.

„Visually clean” nadal ma znaczenie

Przejście na HBEL nie oznacza też, że zakład może zaakceptować widoczne pozostałości tylko dlatego, że wynik obliczeń toksykologicznych daje stosunkowo wysoki limit. Inspekcja wizualna nadal jest ważną częścią systemu. Powinna jednak sama podlegać określonym zasadom: trzeba ustalić próg widoczności, warunki oświetlenia, dostępność powierzchni i kompetencje operatorów. EMA zwraca uwagę nawet na konieczność uwzględnienia powierzchni niekontaktowych, z których pozostałość mogłaby zostać przeniesiona do procesu. To pokazuje, że nowoczesna cleaning validation nie sprowadza się do jednego wzoru. Jest połączeniem toksykologii, technologii procesu, analityki, konstrukcji urządzenia i systemu jakości.

Co z tego wynika dla zakładu?

Największym błędem byłoby potraktowanie HBEL jako prostego zamiennika liczby 10 ppm. Podejście risk-based powinno prowadzić do różnicowania produktów i changeoverów. W zakładzie wieloproduktowym inne ryzyko może mieć zmiana po produkcie wysokoaktywnym, inne po substancji o niskiej toksyczności, a jeszcze inne w instalacji, w której występują trudne do czyszczenia dead legs lub powierzchnie o ograniczonej dostępności. Wartością HBEL jest więc nie tyle nowy wzór, ile możliwość skierowania największej uwagi właśnie tam, gdzie rzeczywiste ryzyko cross-contamination jest największe.