GMP: niekończąca się opowieść

Dobra Praktyka Wytwarzania (GMP, ang. Good Manufacturing Practice) jest z nami od dawna. Zdążyliśmy ją dobrze poznać, wdrożyć jej zasady w naszych wytwórniach farmaceutycznych, być może nawet się z nią w pewnym sensie zaprzyjaźnić. W jej rygorach pracujemy na co dzień. Wydawałoby się zatem, że w codziennym życiu z GMP osiągnęliśmy rutynę. Czy jednak rutyna ta faktycznie jest tożsama z niezmiennością? Czy w GMP nie ma już dla nas dalszych zaskoczeń?

Tradycyjne GMP
Stara, dobra GMP jest już bardzo dojrzała. Można by zażartować, że jest niemal staruszką. Od dobrych kilkudziesięciu lat towarzyszą
nam wymagania dotyczące np. personelu wytwórni. Postępując zgodnie z tymi wymaganiami powinniśmy przede wszystkim zapewnić
odpowiednią ilość personelu, wystarczającą do wykonania przewidzianych dla załogi zadań. Mamy także obowiązek zbudowania
i wdrożenia systemu szkoleń pracowników, w którym znajdą się szkolenia dotyczące GMP. System ten powinien zagwarantować pracownikom dostęp do szkoleń zarówno wstępnych jak i uzupełniających, pogłębiających wiedzę. W jakimś momencie w GMP pojawiła
się także zasada weryfikacji skuteczności przeprowadzanych szkoleń. Była ona konsekwencją tego, że zauważono, iż samo prowadzenie
szkoleń niekoniecznie prowadziło do oczekiwanego wzrostu wiedzy osób uczestniczących w szkoleniu. Innym obszarem, w którym GMP funkcjonuje od dawna, są zagadnienia związane z higieną. Zasady mówiące o tym, że na wejściu do obszarów wytwórczych trzeba zmienić odzież na taką, która zabezpiecza przed niechcianymi zanieczyszczeniami zarówno pracowników, jak i wytwarzane produkty, są obecne w naszych procedurach od wielu lat. Podobnie reguły odpowiedniego mycia i, tam gdzie to niezbędne, także dezynfekcji rąk. Inne dobrze ugruntowane wymagania higieniczne obejmują szereg nakazów i zakazów obowiązujących w przestrzeni wytwórczej. Wśród zakazów mamy np. zakaz wnoszenia pożywienia czy też własnych leków do pomieszczeń produkcyjnych, zakaz palenia lub żucia tytoniu, czy też zakaz pracy z otwartym produktem osób cierpiących na choroby zakaźne albo mające otwarte rany. Wśród nakazów znajdziemy nakaz zachowania czystości, regularnej zmiany odzieży roboczej oraz wymiany zawsze po tym, gdy dojdzie do jej zabrudzenia, a także
nakaz przeciwdziałania wszelkim zachowaniom niehigienicznym. Audity jakości: sprawdzone narzędzie systemowe Kolejnym narzędziem GMP, które od lat doskonale funkcjonuje w naszych Systemach Jakości, są inspekcje i audyty wewnętrzne oraz audyty dostawców materiałów, produktów i usług. W niemal każdej wytwórni istnieją dobrze osadzone zespoły auditorów, którzy realizują swoje zadania zarówno na miejscu w rodzimym zakładzie, jak i w siedzibach naszych partnerów biznesowych. Audity jakości od „niemal zawsze” funkcjonują jako swoisty sposób diagnozowania „stanu zdrowia” Systemu Jakości auditowanej jednostki. Ważnym elementem auditu jakości jest zatem orzeczenie, zawierające wnioski końcowe po przeprowadzonym audicie co do tego, czy ów System
funkcjonuje prawidłowo, czy nie. Ocena na „tak” lub na „nie” zależy od ilości i rodzaju niezgodności stwierdzonych w trakcie auditu. Zaobserwowanie niezgodności krytycznej, czyli sytuacji rażącego i groźnego w skutkach nieprzestrzegania GMP skutkuje orzeczeniem negatywnym, natomiast niezgodności niekrytyczne – często kwalifikowane jako istotne/znaczące, oraz drobne/inne, zwykle prowadzą do orzeczenia o charakterze pozytywnym, czyli potwierdzenia tego, że System Jakości w audytowanym obszarze co do zasady funkcjonuje prawidłowo. Z biegiem czasu narzędzie systemowe, jakim jest audit jakościowy, zyskało nowy wymiar: był nim audit zdalny, niejako wymuszony przez pandemię COVID-19. Auditowanie zdalne wymagało pewnych zmian w organizacji i przebiegu auditu oraz rozwoju nieco innych kompetencji Auditorów tak, by pomimo zmienionych okoliczności narzędzie to pozostało maksymalnie efektywne. Jednym z kluczowych elementów auditu są działania poauditowe, naprawcze, korygujące, korekcyjne, zapobiegawcze, tzw. CAPA (ang. Corrective and Preventive Actions) – nazewnictwo i definicje mogą się w naszych wytwórniach nieco różnić, ale zawsze chodzi o to, by stwierdzone niezgodności eliminować. Analogicznie jak w przypadku szkoleń, także w tym obszarze z czasem pojawił się wymóg sprawdzana skuteczności przeprowadzonych działań (ang. effectiveness check). Wymóg ten wyrósł z doświadczenia, że czasem pomimo wykonania zdefiniowanych CAPA albo dana niezgodność nie była usunięta, albo wyglądała na usuniętą, lecz po czasie wracała i ponownie powodowała problemy jakościowe.

Ewolucja GMP
Już powyższy opis tradycyjnych mechanizmów systemowych, takich jak szkolenia i higiena personelu oraz audity jakości pokazuje, że GMP nie stoi w miejscu, lecz nieustannie ewoluuje. Audity zdalne i wspomniany effectiveness check są tego dobrym przykładem. Ważną cechą GMP jest nieustanny rozwój w odpowiedzi na zmieniające się uwarunkowania oraz przyrost doświadczeń, a także nowe zagrożenia dla pacjenta, identyfikowane z biegiem czasu, mające związek z wytwarzaniem leków. Jak każda ewolucja, także ta dotycząca GMP odbywa się najczęściej małymi krokami. Obserwujemy je w zmieniających się, aktualizowanych, wzbogacanych o nowe aspekty
i zalecenia wytycznych unijnych, prawie farmaceutycznym oraz Rozporządzeniu w sprawie wymagań Dobrej Praktyki Wytwarzania. Od czasu do czasu ewolucja GMP ma jednak charakter skokowy, kiedy to pod auspicjami GMP publikowane są zasady obejmujące nowy podobszar, który wcześniej nie stanowił pola oddziaływania Dobrej Praktyki Wytwarzania. Jednym z koronnych przykładów takiego ewolucyjnego skoku była z pewnością tzw. „GMP dla API”, czyli sformułowanie zasad GMP obowiązujących w zakresie wytwarzania substancji czynnych do produkcji leków. Zasadniczo wymagania te są podobne do tych, które są obligatoryjne w wytwarzaniu produktów leczniczych, są jednak odpowiednio dopasowane do specyfiki procesów produkcyjnych API i uwzględniają zagadnienia, których nie ma w produkcji leków, Ewolucja GMP lecz istnieją w produkcji substancji czynnych. Inną dużą zmianą systemową było pojawienie się zasad zarządzania ryzykiem jakości (QRM, Quality Risk Management), kolejną – rozszerzenie stosowalności GMP na substancje pomocnicze, inną – rozbudowanie wymagań Dobrej Praktyki Dystrybucyjnej (GDP, Good Distribution Practice). Każdemu z tych „skoków” towarzyszyło opublikowanie szczegółowych reguł postępowania, które należało wdrożyć po to, by zwiększyć bezpieczeństwo pacjenta oraz nieustannie podnosić prawdopodobieństwo wytwarzania, przechowywania i dystrybuowania produktów
leczniczych o wymaganej, wysokiej jakości.

Groźne nitrozaminy
W ostatnich latach GMP doświadczyła nowej „odsłony” za sprawą nitrozamin. Nitrozaminy to grupa potencjalnie rakotwórczych związków, które licznie występują w środowisku człowieka. Odkryto, że zanieczyszczenia nitrozaminami mogą występować również produktach leczniczych, wpływając negatywnie na bezpieczeństwo ich stosowania. Za tym odkryciem poszły nowe regulacje ukierunkowane po pierwsze na zidentyfikowanie rodzaju i ilości nitrozamin w poszczególnych lekach, i po drugie na obniżenie ich poziomu; wszystko po to, by minimalizować ryzyka dla pacjenta. Związany z nitrozaminami relatywnie nowy rozdział GMP jest ukierunkowany na redukcję ich ilości w substancjach czynnych, pomocniczych, wodzie i procesach technologicznych, a wymagania wykraczają daleko poza wytwórcę leków, sięgając także do producentów wszystkich materiałów wyjściowych. Realizacja nowych wytycznych jest związana z koniecznością zainwestowania w nowe technologie badań substancji i produktów pod kątem obecności i ilości nitrozamin. Niezbędne są również nowe metody analityczne, które po walidacji mogą być stosowane do tych badań, oraz nowe rozwiązania inżynieryjne, które ograniczają powstawanie nitrozamin w środowisku procesowym. Wprowadzane są także strategie polegające na stosowaniu opakowań wolnych od nitrocelulozy lub wybór alternatywnych odczynników, nie generujących ryzyk związanych z zanieczyszczeniem nitrozaminami. Zdarza się, że niezbędne są zmiany w formulacji leków, co zwykle bywa czaso – i kosztochłonne.

Dalszy rozwój GMP
Oczywistym jest zatem, że „pociąg GMP” nie tylko nie zwalnia, lecz nawet zdaje się przyspieszać. Teraźniejszość i najbliższa przyszłość GMP wydaje się mieć związek z nowymi zagadnieniami i potencjalnymi zagrożeniami, które, działając w duchu Dobrej Praktyki Wytwarzania, regulator unijny i krajowy już zauważa. Przykładem jest dwutlenek tytanu, będący powszechnym składnikiem wielu leków mających postać tabletek lub kapsułek. Substancja ta, zwana również bielą tytanową, pomaga uzyskać pożądaną barwę leku. Ma też pewien pozytywny wpływ na stabilność, ponieważ pochłania światło widzialne i UV, a tym samym chroni światłoczułe składniki przed degradacją, przez co wydłuża ich trwałość. Zauważono jednak, że dwutlenek tytanu może wykazywać działanie genotoksyczne, dlatego decyzją Komisji Europejskiej nie można już stosować bieli tytanowej w żywności. Na ten moment podobne sankcje nie zostały wprowadzone dla produktów leczniczych, między innymi z powodu braku jednoznacznych dowodów na wspomnianą genotoksycznosć,
a także z uwagi na to, że zmiana w formulacji tysięcy leków nieuchronnie wiązałaby się z czasowymi brakami wielu produktów leczniczych na rynku, a więc stosunek korzyści do ryzyka w tym przypadku przemawia na korzyść pozostawienia bieli tytanowej w lekach. Wydaje się jednak, że sprawa może nie być do końca zamknięta, a sam fakt pojawienia się tego zagadnienia potwierdza, że GMP „nie śpi” i nowe regulacje mogą i będą się pojawiać. Istnieją także doniesienia o estragolu, składniku wielu ziołowych produktów leczniczych: pojawiają się sygnały o jego potencjalnym działaniu genotoksycznym i kancerogennym.

Sygnałom tym towarzyszą sugestie obniżenia poziomu estragolu do wartości 0,05 mg na osobę w przypadku dorosłych, i 1 μg/kg masy ciała u dzieci. Jest to poziom rekomendowany do zastosowania we wszystkich produktów leczniczych. Nie można zatem wykluczyć, że kolejnym kamieniem milowym GMP będą wymagania ukierunkowane na wycofanie z obrotu leków przekraczających podany limit lub zmianę formulacji istniejących preparatów.
GMP: podróż bez końca
Widzimy zatem, że GMP bardzo przypomina dążenie do doskonałości: nigdy się nie kończy. Nieustannie ogarnia nowe obszary
i podejmuje nowe wyzwania, w ślad za wzrastającą wiedzą o zagrożeniach dla pacjenta, które mogą mieć związek z lekami, substancjami i materiałami używanymi do ich wytworzenia oraz technologią produkcji. W centrum zainteresowania GMP jest i zawsze będzie pacjent, jego dobro i bezpieczeństwo. Spodziewajmy się zatem dalszych dynamicznych zmian w regulacjach systemowych i jakościowych; bądźmy gotowi wdrażać je w naszych wytwórniach i naszych lekach.