Sterylizacja radiacyjna opakowań farmaceutycznych

Podsumowała doświadczenie z okresu I wojny światowej, kiedy z pomocą córki Ireny przygotowywała ampuły szklane wypełnione radonem, służące do wyjaławiania ran w warunkach frontowych. Jednak pomysł sterylizacji za pomocą promieniowania jonizującego w latach 30. ubiegłego wieku nie miał praktycznego znaczenia. Nie było odpowiednio aktywnych źródeł promieniowania, a sprzęt medyczny tanio i wygodnie wyjaławiano termicznie. Dopiero zastosowanie w praktyce szpitalnej wykonanych z tworzyw polimerowych wyrobów jednorazowego użytku stworzyło zapotrzebowanie na tzw. zimne metody wyjaławiania. Wrócono wówczas do koncepcji Skłodowskiej i zaczęto na skalę przemysłową wykorzystywać do sterylizacji wiązki elektronów przyspieszane w akceleratorach oraz promieniowanie gamma. Promieniowanie X (hamowania) paradoksalnie zastosowano w praktyce najpóźniej, ze względu na relatywnie najwyższy koszt. Upowszechnienie się procesów sterylizacji radiacyjnej sprzętu medycznego, przeszczepów, farmaceutyków i kosmetyków spowodowało zapotrzebowanie na polimerowe materiały odporne na działanie promieniowania jonizującego. Powstała dzięki temu rozwijana współcześnie z powodzeniem chemia radiacyjna polimerów. Zaczęto również intensywnie badać radiolizę materiałów opakowaniowych, które stanowią integralną, niezwykle istotną część technologii wyjaławiania produktów w ogóle, a wyrobów farmaceutycznych w szczególności [2]. Można dodać, że źródła promieniowania jonizującego dużej mocy konstruowane początkowo głównie dla potrzeb sterylizacji znalazły szybko wiele nowych zastosowań w przemyśle, rolnictwie i ochronie środowiska.

Radioliza polimerów

Pojęcie radiolizy do nauki wprowadziła Maria Skłodowska-Curie. Uczona zwróciła uwagę na to, że w kontakcie związków radu z wodą powstają wodór i tlen. Ścisłej mówiąc, produktem trwałym jest nadtlenek wodoru. Tak więc słowo radioliza utworzyła przez analogię do elektrolizy. Termin przyjął się w nauce, chociaż współcześnie zmienił znaczenie i rozumie się pod nim ogół procesów chemicznych wywołanych działaniem promieniowania jonizującego na materię. Znakomita większość opakowań wykonanych jest z syntetycznych i naturalnych polimerów [3]. Warto więc kilka zdań poświęcić podstawowym zjawiskom towarzyszącym radiolizie tworzyw sztucznych. Kwestią podstawową dla chemii radiacyjnej jest zrozumienie niehomogeniczności odkładania energii promieniowania jonizującego. Nie dociera ono do wszystkich atomów materiału, a deponowane jest w stosunkowo nielicznych tzw. gniazdach jonizacji. Można umownie przyjąć, że jedno gniazdo jonizacji przypada na 10 000 nieuszkodzonych merów polimeru. Jeżeli będziemy higienizować np. fitofarmaceutyki lub ich składniki, to modyfikacji ulegnie bardzo niewielka część materiału [4]. Taki zabieg nie powoduje zmian obserwowalnych organoleptycznie, a identyfikacja napromieniowania wyrobu wymaga bardzo zaawansowanych metod analitycznych. Z punktu widzenia chemicznego, głównym produktem gazowym radiolizy polimerów węglowodorowych jest wodór, który bezpowrotnie opuszcza materiał. W przypadku polichlorku winylu będzie to chlor, a teflonu – fluor.

Odporność radiacyjna polimerów

Po oderwaniu od łańcucha polimerowego atomu wodoru powstaje wolny rodnik, który determinuje wtórne zjawiska chemiczne. W atmosferze powietrza jest on atakowany przez tlen zapoczątkowując proces postradiacyjnej degradacji. Początkowo uważano, że napromieniowanie prowadzi wyłącznie do oksydegradacji. Badając polietylen (PE) stosowany jako izolacje kabli w energetyce jądrowej zauważono, że nawet bardzo duże dawki nie tylko nie obniżają parametrów użytkowych, lecz przeciwnie – poprawiają je. W ten sposób przypadkowo odkryto zjawisko radiacyjnego sieciowania polimerów. W wielu przypadkach makrorodniki mogą rekombinować tworząc wiązanie poprzeczne, co poprawia właściwości mechaniczne tworzywa. Napromieniowanie może również prowadzić do powstania wiązań podwójnych, co manifestuje się niekiedy zmianą barwy polimeru (np. PCW). W ocenie odporności radiacyjnej polimerów zwykle porównuje się wydajności degradacji i sieciowania. Jeżeli iloraz tych wielkości jest poniżej jedności, to tworzywo uważa się za odporne na działanie promieniowania jonizującego. W tabeli podano kilka przykładów polimerów sieciujących i dla kontrastu nieodporne radiacyjnie teflon i celulozę. Warto zwrócić uwagę na dużą odporność radiacyjną polistyrenu (bardzo mała wydajność zarówno degradacji, jak i sieciowania). Jest to ogólna cecha aromatycznych związków organicznych, w których pierścień benzenowy rozprasza energię promieniowania.

Innym sposobem oceny odporności radiacyjnej tworzyw sztucznych jest określenie za pomocą chromatografii gazowej wydajności wydzielania wodoru G(H2) [5]. Jedna cząsteczka wodoru odpowiada w praktyce dwóm powstałym pierwotnie makrorodnikom. W tym samym pomiarze analitycznym otrzymuje się również informacje o wydajności pochłaniania przez polimer tlenu G(O2). Ogólnie, polimer jest tym bardziej radiacyjnie odporny, im mniejsze są G(H2) i G(O2).

Efekt ochronny

Odporne radiacyjnie aromatyczne związki organiczne dodawane nawet w niewielkiej ilości do polimeru mogą działać ochronnie na matrycę. Ten fenomen tłumaczony jest przeniesieniem energii z gniazda jonizacji do struktury aromatycznej, gdzie jest ona rozpraszana. Planując produkcję opakowania warto wcześniej wykonać stosunkowo szybkie pomiary chromatograficzne, pozwalające wybrać najlepszy polimer z oferty rynkowej. W praktyce nie zawsze znamy rodzaje i ilość zazwyczaj aromatycznych dodatków antyutleniających i fotostabilizujących, które mają wpływ na radiolizę polimeru [6].

Unikatowość radiacyjnej sterylizacji

Technologie radiacyjne posiadają kilka unikatowych zalet, które pozwalają im konkurować z tańszymi metodami chemicznymi (tlenkiem etylenu) [7]. Promieniowanie jonizujące wyjaławia materiał w całej objętości w opakowaniu jednostkowym i zbiorczym. W odróżnieniu od gazowych technik sterylizacji, stosujących półprzepuszczalne opakowania papierowe w metodach radiacyjnych, wyrób zamyka się szczelnie w np. folii polimerowej. Dzięki temu okres przydatności produktu może być znacznie dłuższy. Nie bez znaczenia jest również bardzo krótki czas sterylizacji. W przypadku wiązek elektronów jest to kilka sekund. Przy napromieniowaniu całego kartonu unika się także potencjalnego zainfekowania wyrobów w trakcie konfekcjonowania. Producenci np. chusteczek higienicznych nasączonych spirytusem decydują się niekiedy na dodatkową sterylizację wszystkich opakowań (saszetki, pudełeczka, karton). Cenną zaletą technik radiacyjnych jest brak szkodliwych dla zdrowia pozostałości po sterylizacji. Inicjowana radiacyjnie polimeryzacja zabezpiecza również przed obecnością w wyrobie medycznym resztek monomeru.

Modyfikacja opakowań

Obróbka radiacyjna opakowań wykorzystywanych w produkcji farmaceutycznej może mieć kilka aspektów. Dotąd skupiliśmy się na poszukiwaniu tworzyw polimerowych odpornych na działanie promieniowania jonizującego, które będą napromieniowywane razem z wyrobem. Powinny one zagwarantować jałowość leku w określonym czasie. Niekiedy ważną kwestią jest emisja gazów i substancji lotnych powstałych w wyniku radiolizy opakowania. Skład fazy gazowej zależy od rodzaju materiału i wielkości dawki pochłoniętej promieniowania jonizującego. O ile w przypadku utensyliów medycznych substancje lotne nie wpływają istotnie na właściwości sensoryczne pakowanych wyrobów, to w przypadku produktów sproszkowanych, a szczególnie płynnych i pastowatych mogą niekorzystnie zmieniać smak i zapach. Dotyczy to m.in. farmaceutyków, kosmetyków oraz produktów spożywczych utrwalanych radiacyjnie. Bardzo często jednak wystarczy wysterylizować tylko opakowanie, do którego następnie wprowadzany będzie jałowy preparat. Ten trend zaczyna dominować, jeśli chodzi o wyroby farmaceutyczne i kosmetyczne. Jak było powiedziane, odpowiedni dobór materiału gwarantuje, że obróbka radiacyjna może nawet polepszyć właściwości użytkowe opakowania.

Opakowania szklane

Szkło, podobnie jak metal jest idealnie odporne radiacyjnie. Nawet olbrzymie dawki nie pogarszają parametrów użytkowych. Natomiast zmienia się barwa opakowania. Pułapkowane w szkle, wybite w wyniku jonizacji elektrony pochłaniają światło w zakresie widzialnym. Kolor w zależności od dawki promieniowania i grubości szkła zmienia się od żółtego do niemal czarnego. Barwa jest nietrwała i w wyniku relaksacji elektronów powraca do pierwotnego stanu w okresie kilkunastu miesięcy. Zmiana barwy na ogół nie ma znaczenia lub jest korzystnym efektem uzyskanym przy okazji wyjaławiania.

Posumowanie

Najogólniej można powiedzieć, że w wyniku napromieniania w opakowaniach polimerowych zachodzą procesy degradacji, sieciowania i tworzenia wiązań podwójnych [8]. Radiacyjne sieciowanie korzystnie wpływa na własności użytkowe wielu materiałów. Podwyższenie poprzez obróbkę radiacyjną wytrzymałości na zerwanie i udarności folii opakowaniowych pozwala poprzez zmniejszenie grubości np. produkowanych masowo worków uzyskać znaczne oszczędności. Usieciowane radiacyjnie folie z PE i jego kopolimerów pozwalają na produkcję materiałów termokurczliwych, które stosuje się między innymi jako materiały opakowaniowe. Odznaczają się one dużą siłą skurczu, zapewniającą lepsze obciskanie pakowanego wyrobu oraz dużą wytrzymałością mechaniczną w niskich temperaturach. Sieciować radiacyjnie można również spieniony polietylen otrzymując gąbki przeciwwstrząsowe o lepszej jednolitości porów i gładkości powierzchni oraz większej odporności termicznej.

Za pomocą promieniowania jonizującego modyfikuje się korzystnie własności powierzchniowe folii poprzez polimeryzację szczepioną. Zmianę adhezyjnych własności polimeru, czyli tzw. drukowalności prowadzi się poprzez nanoszenie cienkich warstw czynników modyfikujących i napromienianie wiązką szybkich elektronów. Stosując obróbkę radiacyjną utrwala się niekiedy farby graficzne do zadrukowania opakowań. Otrzymuje się w ten sposób pełną polimeryzację farby oraz podwyższoną wytrzymałość na chemiczne i mechaniczne narażenia.

Należy pamiętać, że jeżeli będziemy napromieniować wyroby lub opakowania wykonane z PCW (np. blistry), to zmienią one barwę w zależności od dawki od żółtej do brązowej.

Stały postęp w dziedzinie przetwórstwa polimerów powoduje, że pojawiają się stale nowe opakowania, które należy badać również pod kątem odporności radiacyjnej. Stwarza to konieczność współpracy między specjalistami w dziedzinie materiałoznawstwa i chemii radiacyjnej. Uzupełniana jest lista dopuszczanych do wyjaławiania radiacyjnego tworzyw polimerowych. Przykładem mogą być prace nad znalezieniem odpornych radiacyjnie odmian polipropylenu. Znakomicie nadaje się on do produkcji jednorazowych wyrobów medycznych, ale niestety w odróżnieniu od PE bardzo trudno ulega sieciowaniu i stosunkowo szybko degraduje się w procesie postradiacyjnego utleniania.

W praktyce problem doboru opakowania spełniającego warunki obróbki radiacyjnej należy traktować indywidualnie dla każdego wyrobu. Warto wykorzystać w przemyśle farmaceutycznym doświadczenia zdobyte w produkcji wyrobów medycznych. Można na podstawie dotychczasowych doświadczeń pokusić się o pewne uogólnienia. W przypadku sprzętu medycznego jednorazowego użytku najwygodniej jako opakowanie stosować materiał, z którego wykonany jest wyrób. Najczęściej są to: polietylen, polistyren, polipropylen, poliester, poliamid, kopolimery ABS, poliwinylopirolidon. W higienizacji ziół i przypraw okazało się, że mniej przydatny jest polietylen w porównaniu np. z wielowarstwowymi laminatami: poliamid/polietylen, papier/folia aluminiowa/jonomer. Ogólnie, do radiacyjnej pasteryzacji żywności przydatne są: orientowany polipropylen, stabilizowany polietylen małej gęstości (LDPE), niestabilizowany polietylen małej gęstości (LDPEbd), polietylen dużej gęstości (HDPE), laminat PETmet/PE, laminat PET/Al/PE, poliamid, laminat PA/PE.

Na koniec warto jeszcze wspomnieć o radiacyjnym utrwalania fitofarmaceutyków i suplementów diety. Taki sposób konserwacji jest legalny pod warunkiem, że zostanie to oznaczone na opakowaniu. Niestety producenci często obawiają się, że napromieniowanie będzie mylone z promieniotwórczością i nie naklejają sympatycznej zielonej radury. Tak więc specjalistyczne laboratoria kontrolują wyroby jedynie pod kątem braku odpowiedniej informacji. Jest to zawarte w sposób zawoalowany w nazwie – nie chodzi o napromieniowaną żywność, lecz o napromieniowanie. Można dodać, że na blisko 1200 badań, jakie w zeszłym roku wykonało Laboratorium Identyfikacji Napromieniowania Żywności w Instytucie Chemii i Techniki Jądrowej w Warszawie, większość dotyczyła fitofarmaceutyków.

Artykuł został opublikowany w czerwcowym wydaniu kwartalnika "Świat Przemysłu Farmaceutycznego".