Lorazepam TZF wraca do obrotu. Zmieniono specyfikację i docelowe napełnienie ampułek

Lorazepam TZF 2 mg/ml i 4 mg/ml może ponownie znajdować się w obrocie po kilkumiesięcznym postępowaniu dotyczącym objętości roztworu w ampułkach. Narodowy Instytut Leków wykazał wcześniej, że w części jednostek objętość możliwa do pobrania była mniejsza niż dolna granica zarejestrowanej specyfikacji 1,00–1,15 ml. Producent potwierdził wynik. Późniejsza zmiana porejestracyjna wprowadziła wymaganie „co najmniej 1,0 ml” oraz podniosła docelową objętość napełniania do 1,10–1,20 ml.

30 marca 2026 r. GIF wstrzymał obrót wszystkimi seriami obu mocy Lorazepamu TZF. Powodem był negatywny wynik badań Narodowego Instytutu Leków dotyczący parametru „objętość płynu uzyskiwana z pojemnika jednodawkowego”. W części przebadanych ampułek ilość roztworu możliwego do pobrania była mniejsza niż przewidywała aktualnie zarejestrowana wtedy specyfikacja. Co istotne, podmiot odpowiedzialny przeprowadził własne badania i potwierdził niezgodny wynik.

W październiku sytuacja wyglądała już inaczej. 2 października GIF uchylił wstrzymanie Lorazepamu TZF 2 mg/ml, a 5 października analogiczna decyzja objęła moc 4 mg/ml. Powodem nie było zakwestionowanie wcześniejszych wyników NIL, lecz zmiana stanu regulacyjnego i technologicznego produktu.

Problem dotyczył nie stężenia leku, lecz objętości możliwej do pobrania

W przypadku ampułki jednodawkowej sama deklaracja, że nominalnie znajduje się w niej 1 ml roztworu, nie wyczerpuje problemu jakościowego. Znaczenie ma to, ile produktu można rzeczywiście pobrać z opakowania w warunkach odpowiadających sposobowi stosowania.

Wcześniejsza specyfikacja Lorazepamu TZF określała zakres 1,00–1,15 ml. Jeżeli wynik znajdował się poniżej 1,00 ml, jednostka formalnie nie spełniała zarejestrowanych wymagań. To właśnie taki wynik uzyskał NIL i potwierdził następnie wytwórca.

Z punktu widzenia procesu jest to temat znacznie ciekawszy niż proste „ampułka była za mało napełniona”. Nominalny fill volume trzeba ustawić w taki sposób, aby po uwzględnieniu tolerancji dozowania, strat związanych z konstrukcją pojemnika oraz rzeczywistej możliwości pobrania cały produkt spełniał wymaganie dotyczące ilości dostępnej dla użytkownika.

Producent zmienił zarówno specyfikację, jak i target procesu

W toku postępowania podmiot odpowiedzialny wskazywał m.in. na problem sposobu zapisu limitu w dokumentacji oraz kwestie związane z zaokrąglaniem wyników. Ostatecznie najważniejszym etapem stała się jednak formalna zmiana porejestracyjna.

5 czerwca 2026 r. Prezes URPL zatwierdził nową specyfikację. Dotychczasowy zakres 1,00–1,15 ml został zastąpiony wymaganiem ≥1,0 ml. Jednocześnie nie ograniczono się do zmiany zapisu na papierze. Zmieniono również target technologiczny – docelową objętość napełnienia ampułek zwiększono do 1,10–1,20 ml oraz zmodyfikowano parametry kontroli procesu.

To istotny szczegół. Gdyby cała odpowiedź przedsiębiorstwa ograniczała się do zmiany specyfikacji w taki sposób, aby wcześniejsze wyniki zaczęły się w niej mieścić, przemysłowa wartość tego przypadku byłaby zupełnie inna. Tutaj równolegle podniesiono docelowy poziom napełnienia, tworząc większy bufor względem minimalnej ilości, którą trzeba uzyskać z ampułki.

NIL ponownie ocenił wcześniejsze wyniki

Po zatwierdzeniu zmiany NIL przeanalizował wyniki jeszcze raz względem obowiązującego już wymagania. 6 lipca Instytut potwierdził, że wcześniejsze dane spełniają nowe kryterium „≥1,0 ml”. W konsekwencji GIF uznał, że przesłanka do dalszego utrzymywania wstrzymania przestała istnieć.

Jednocześnie organ zaznaczył coś bardzo ważnego dla Regulatory Affairs: uchylenie decyzji nie oznacza, że marcowe wstrzymanie było nieuzasadnione. W chwili jego wydania obowiązywała inna specyfikacja, a wyniki części ampułek jej nie spełniały. Dopiero późniejsza, zatwierdzona prawnie zmiana dokumentacji stworzyła nową podstawę oceny.

To rozróżnienie ma szersze znaczenie. Jakości produktu nie ocenia się w odniesieniu do wymagań, które przedsiębiorstwo chciałoby mieć albo które zostaną zatwierdzone kilka miesięcy później. Serię ocenia się względem dokumentacji obowiązującej w danym momencie.

Specification management i process capability spotykają się w jednej ampułce

Przypadek Lorazepamu TZF dobrze pokazuje relację pomiędzy specyfikacją rejestracyjną a wewnętrznym targetem produkcyjnym. Minimalne wymaganie jakościowe nie powinno automatycznie stawać się celem ustawienia maszyny.

Jeżeli produkt musi dostarczyć co najmniej 1,0 ml płynu, ustawienie procesu dokładnie na granicy 1,0 ml pozostawiałoby bardzo mały margines na naturalną zmienność napełnienia. Zwiększenie target fill volume do zakresu 1,10–1,20 ml tworzy większy bufor procesowy.

To właśnie tutaj control strategy spotyka się z dokumentacją rejestracyjną. Regulatory Affairs definiuje zaakceptowane wymaganie, ale produkcja powinna pracować w taki sposób, aby naturalna zmienność procesu nie powodowała regularnego zbliżania się do granicy specyfikacji.

Niedawno opisywaliśmy inne inwestycje TZF Polfa związane z produkcją ampułek – m.in. zakup urządzenia do kontroli optycznej i badania szczelności. Tam nacisk dotyczył finalnej inspekcji opakowania. Lorazepam pokazuje wcześniejszą warstwę tego samego procesu: kontrolę ilości materiału dozowanego do jednostki. TZF Polfa: nowe urządzenie do kontroli ampułek

Zmiana specyfikacji nie powinna być traktowana jako sposób „naprawienia” OOS

Ten przypadek można łatwo źle odczytać: seria nie mieściła się w specyfikacji, więc producent zmienił specyfikację i produkt wrócił do obrotu. Taki skrót byłby jednak niewłaściwy.

Po pierwsze, zmiana została formalnie oceniona i zatwierdzona przez URPL. Po drugie, równolegle zmieniono parametry procesu napełniania. Po trzecie, NIL ponownie ocenił wyniki według nowych, obowiązujących wymagań. Dopiero ten zestaw działań pozwolił GIF uchylić wstrzymanie.

Dla zakładu farmaceutycznego lekcja jest więc bardziej wymagająca: jeśli rzeczywisty proces pokazuje, że dotychczasowe wymaganie zostało zdefiniowane w sposób wymagający korekty, trzeba przeprowadzić pełną ścieżkę variation management, ocenić wpływ zmiany i równolegle upewnić się, że produkcja ma wystarczający margines względem nowej granicy.

---

Opracowano na podstawie:

Rejestr Decyzji GIF – decyzje nr 4/WS/2026 i 5/WS/2026 z 30 marca 2026 r., wstrzymanie wszystkich serii Lorazepamu TZF 2 mg/ml i 4 mg/ml.
Lorazepam TZF 2 mg/ml – decyzja GIF
Lorazepam TZF 4 mg/ml – decyzja GIF

Decyzje GIF z 2 i 5 października 2026 r. o ponownym dopuszczeniu obu mocy produktu do obrotu – zestawienie na podstawie pełnych decyzji GIF.
Lorazepam TZF 2 mg/ml – ponowne dopuszczenie
Lorazepam TZF 4 mg/ml – ponowne dopuszczenie