Rozwój bioprocesów w stronę większej integracji. Nowe narzędzia dla upstreamu i downstreamu

Rozwój biologicznych produktów leczniczych wymaga coraz dokładniejszego powiązania etapu hodowli komórkowej z późniejszym oczyszczaniem, koncentracją i przygotowaniem produktu. W praktyce nie wystarczy zwiększenie wydajności pojedynczego bioreaktora albo kolumny chromatograficznej. Znaczenie ma sposób, w jaki poszczególne operacje współpracują ze sobą, jak przekazywane są między nimi dane oraz czy proces można skalować bez utraty kontroli nad krytycznymi parametrami jakościowymi.

W komunikacie opublikowanym 23 lipca 2026 r. Sartorius poinformował o rozszerzeniu rozwiązań przeznaczonych do rozwoju terapii komórkowych oraz intensyfikacji procesów downstream. Informacja dotyczy między innymi naczyń do prowadzenia równoległych hodowli w małej skali, chromatografii wielokolumnowej oraz zintegrowanej ultrafiltracji i diafiltracji. Rozwiązania jednego dostawcy nie przesądzają o kierunku całego rynku, ale stanowią przykład zmian obserwowanych w technologii bioprocesowej: większej automatyzacji prac rozwojowych, ograniczania operacji pośrednich i stopniowego łączenia kolejnych etapów procesu.

Mała skala ma odzwierciedlać proces produkcyjny

Jednym z podstawowych wyzwań w rozwoju produktów biologicznych pozostaje przygotowanie modelu procesu, który w odpowiednim stopniu odwzorowuje warunki występujące w skali produkcyjnej. Mały bioreaktor nie jest jedynie narzędziem do sprawdzenia, czy określona linia komórkowa może być hodowana w danej pożywce. Powinien umożliwiać ocenę zależności między parametrami procesu a właściwościami otrzymywanego materiału biologicznego.

Na etapie rozwoju analizowane są między innymi warunki mieszania, transfer tlenu, napowietrzanie, pH, temperatura, strategia żywienia oraz częstotliwość wymiany pożywki. W przypadku komórek wykorzystywanych w terapiach zaawansowanych szczególnego znaczenia nabiera wrażliwość materiału biologicznego na naprężenia ścinające. Zbyt intensywne mieszanie może wpływać na żywotność komórek, ich zdolność do proliferacji, tworzenie agregatów albo zachowanie komórek rosnących na mikronośnikach.

Rozwiązanie opisane w komunikacie z 23 lipca dotyczy naczyń przeznaczonych do prowadzenia kontrolowanej hodowli komórek w systemie wielu równoległych bioreaktorów. Według dokumentacji producenta system może pracować w konfiguracji obejmującej 12 lub 24 naczynia, pozwalając na jednoczesne porównywanie różnych ustawień procesu. Dostępne są również naczynia przystosowane do kontrolowanej perfuzji, częściowej lub pełnej wymiany pożywki oraz hodowli materiału wrażliwego na warunki mieszania.

Równoległe doświadczenia pozwalają szybciej zgromadzić dane dotyczące wpływu poszczególnych parametrów. Nie gwarantują jednak automatycznego przeniesienia procesu do większej skali. Model typu scale-down powinien zostać oceniony pod kątem tego, czy odpowiednio odzwierciedla zjawiska zachodzące w urządzeniu produkcyjnym. Dotyczy to między innymi czasu mieszania, transferu masy, rozkładu sił hydrodynamicznych oraz sposobu działania czujników i układów regulacji.

Jeżeli model w małej skali nie jest reprezentatywny, przeprowadzenie większej liczby eksperymentów może prowadzić do zebrania obszernego, lecz mało użytecznego zbioru danych. Dlatego systemy wysokoprzepustowe powinny być traktowane jako narzędzia wspierające wiedzę procesową, a nie jako substytut kwalifikacji modelu i oceny ryzyka technologicznego.

Dane procesowe wymagają kontekstu

Automatyzacja doświadczeń zwiększa liczbę parametrów rejestrowanych podczas hodowli. Systemy mogą zapisywać między innymi wartości pH, stężenia tlenu rozpuszczonego, temperatury, przepływów gazów oraz dane związane z dozowaniem pożywki i pobieraniem próbek. W komunikacie Sartorius wskazano również możliwość generowania ustrukturyzowanych danych przeznaczonych do dalszego wykorzystania w cyfrowych i wspieranych algorytmicznie modelach rozwoju procesu.

Z punktu widzenia zakładu sama dostępność dużej liczby danych nie oznacza jeszcze lepszego rozumienia procesu. Konieczne pozostaje ich prawidłowe przypisanie do konkretnego eksperymentu, receptury, partii materiału, ustawień urządzenia oraz wyników analiz jakościowych. Dane procesowe powinny być interpretowane razem z informacjami dotyczącymi żywotności komórek, ich fenotypu, aktywności biologicznej, produktywności i stabilności otrzymywanego produktu.

Istotne są także integralność danych, możliwość odtworzenia historii operacji oraz kontrola zmian wprowadzanych w ustawieniach systemu. Wraz ze wzrostem poziomu automatyzacji coraz większa część wiedzy o procesie znajduje się nie tylko w dokumentacji papierowej i doświadczeniu operatora, ale również w konfiguracji oprogramowania, recepturach elektronicznych i zapisach generowanych przez czujniki.

Wdrożenie takich narzędzi wymaga więc współpracy zespołów rozwoju procesu, jakości, automatyki i IT. System przeznaczony do eksperymentów laboratoryjnych staje się częścią szerszego środowiska danych, które może później wspierać transfer technologii, charakterystykę procesu oraz przygotowanie strategii kontroli.

Downstream jako układ połączonych operacji

Po zakończeniu etapu hodowli rozpoczyna się downstream, obejmujący szereg operacji służących oddzieleniu, oczyszczeniu, koncentracji i przygotowaniu produktu do dalszych etapów wytwarzania. W klasycznym układzie wiele z tych operacji prowadzonych jest wsadowo i w oddzielnych urządzeniach.

Materiał po zakończeniu jednego etapu może być kierowany do zbiornika pośredniego, przechowywany przez określony czas, badany, a następnie przekazywany do kolejnej operacji. Taki model pozwala wyraźnie rozdzielić poszczególne fazy procesu, ale wiąże się z większą liczbą transferów, operacji manualnych i punktów, w których produkt pozostaje poza aktywnym etapem przetwarzania.

Każdy transfer wymaga odpowiedniego wyposażenia, procedury, identyfikacji materiału i kontroli ryzyka. Znaczenie mają czas przetrzymywania produktu, temperatura, możliwość adsorpcji na powierzchniach instalacji, ryzyko zanieczyszczenia oraz wpływ dodatkowego pompowania na stabilność cząsteczki.

Rozwijane obecnie technologie downstream zmierzają między innymi do ograniczenia liczby etapów pośrednich i połączenia kolejnych operacji w bardziej zintegrowany przepływ. Komunikat z 23 lipca dotyczy dwóch obszarów takiej intensyfikacji: chromatografii wielokolumnowej oraz jednoprzebiegowej filtracji stycznej obejmującej ultrafiltrację i diafiltrację.

Chromatografia wielokolumnowa zmienia organizację cyklu

W tradycyjnym procesie chromatograficznym kolumna kolejno przechodzi przez etapy równoważenia, nanoszenia materiału, płukania, elucji, regeneracji i przygotowania do następnego cyklu. Część czasu pracy instalacji nie jest więc wykorzystywana do bezpośredniego przyjmowania produktu.

W układach wielokolumnowych poszczególne kolumny mogą znajdować się w różnych fazach cyklu. Gdy jedna przyjmuje materiał, inna może być płukana, poddawana elucji albo regenerowana. Taka konfiguracja pozwala zmienić sposób wykorzystania złoża oraz lepiej dopasować operację chromatograficzną do ciągłego lub okresowo ciągłego strumienia materiału z wcześniejszego etapu.

Według informacji producenta nowy moduł może współpracować z jednym, dwoma, trzema albo czterema złożami chromatograficznymi. Deklarowany zakres zastosowania obejmuje operacje wychwytu i doczyszczania produktu. Informacje te opisują możliwości konstrukcyjne urządzenia, ale nie stanowią wyników porównania przeprowadzonego dla konkretnych produktów leczniczych.

Korzyści z chromatografii wielokolumnowej zależą od charakterystyki procesu. Znaczenie mają właściwości złoża, dynamika wiązania produktu, obciążenie kolumny, skład materiału wejściowego, wymagany poziom oczyszczenia i liczba cykli możliwych do przeprowadzenia bez pogorszenia parametrów.

Zmiana konfiguracji nie może więc sprowadzać się do zastąpienia jednej dużej kolumny kilkoma mniejszymi. Wymaga ponownego opracowania sekwencji operacji, strategii sterowania, sposobu pobierania próbek oraz zasad postępowania w przypadku przekroczenia ustalonych parametrów.

Ultrafiltracja i diafiltracja w jednym przepływie

Drugim obszarem intensyfikacji jest jednoprzebiegowa filtracja styczna. W klasycznym procesie TFF materiał może wielokrotnie krążyć przez moduł membranowy do czasu uzyskania wymaganego stężenia albo stopnia wymiany buforu. W układzie single-pass zakładany efekt ma być osiągany podczas jednego przejścia materiału przez odpowiednio skonfigurowaną ścieżkę filtracyjną.

Opisany przez producenta moduł integruje operacje wstępnej ultrafiltracji, diafiltracji i końcowego zatężania. System ma również umożliwiać prowadzenie pośrednich etapów filtracji stycznej oraz monitorowanie stężenia produktu w czasie rzeczywistym. Są to deklaracje dostawcy dotyczące funkcjonalności platformy, które przy wdrożeniu wymagają potwierdzenia dla konkretnej cząsteczki, membrany i skali procesu.

Ograniczenie recyrkulacji może zmniejszyć czas przebywania materiału w instalacji i ułatwić połączenie filtracji z poprzednią lub następną operacją. Jednocześnie taki proces staje się wrażliwy na stabilność przepływu, ciśnienie transmembranowe, właściwości membrany oraz zmienność stężenia produktu na wejściu.

Nieprawidłowe ustawienia mogą prowadzić do zanieczyszczenia membrany, spadku wydajności, strat produktu albo uzyskania niewłaściwego stężenia końcowego. W przypadku białek terapeutycznych dodatkowym zagadnieniem pozostaje ryzyko agregacji lub innych zmian jakościowych związanych z warunkami hydrodynamicznymi.

Integracja operacji nie ogranicza zatem potrzeby kontroli procesu. Zmienia natomiast sposób, w jaki ta kontrola jest realizowana. Większego znaczenia nabierają pomiary prowadzone w czasie rzeczywistym, automatyczne sterowanie przepływami i możliwość szybkiego odseparowania materiału, który mógł znaleźć się poza ustalonymi warunkami.

Produkcja ciągła może być wdrażana etapami

Proces ciągły nie musi oznaczać jednej linii, w której wszystkie operacje od hodowli komórkowej do produktu końcowego odbywają się bez zatrzymania. W praktyce zakład może intensyfikować tylko wybrane etapy, pozostawiając pozostałe operacje w modelu wsadowym.

Możliwe jest na przykład zastosowanie chromatografii wielokolumnowej przy wsadowym procesie upstream albo połączenie jednoprzebiegowej filtracji z tradycyjnymi etapami oczyszczania. Taki model hybrydowy pozwala stopniowo rozwijać instalację, ale wymaga dokładnego zdefiniowania interfejsów pomiędzy operacjami wsadowymi i ciągłymi.

Konieczne jest ustalenie, w którym miejscu zaczyna się i kończy partia, jak identyfikowany jest materiał znajdujący się w instalacji oraz jaka część produktu może być objęta skutkami konkretnego odchylenia. Znaczenie ma również strategia postępowania w razie zatrzymania jednej operacji, podczas gdy wcześniejsze etapy nadal dostarczają materiał.

Ramy regulacyjne dla takich procesów opisuje wytyczna ICH Q13. Dokument obejmuje rozwój, wdrażanie, prowadzenie oraz zarządzanie cyklem życia produkcji ciągłej substancji czynnych i produktów leczniczych. Ma zastosowanie do substancji chemicznych i białek terapeutycznych, a przedstawione w nim zasady mogą być również wykorzystywane w odniesieniu do innych produktów biologicznych i biotechnologicznych. Wytyczna obowiązuje w Unii Europejskiej od 10 lipca 2023 r.

ICH Q13 odnosi się zarówno do nowych produktów, jak i do przekształcania istniejących procesów wsadowych w procesy ciągłe. Oznacza to, że wdrożenie nie jest wyłącznie projektem technicznym dotyczącym wymiany urządzeń. Musi zostać powiązane ze strategią kontroli, zarządzaniem ryzykiem jakościowym, walidacją, definiowaniem partii oraz zarządzaniem zmianami w całym cyklu życia produktu.

Większa integracja oznacza nowe zależności

Łączenie operacji może ograniczać liczbę transferów i zbiorników pośrednich, ale jednocześnie zwiększa zależność między poszczególnymi częściami procesu. Awaria pompy, błędny odczyt czujnika albo zatrzymanie modułu downstream może wpływać nie tylko na jedną operację, lecz również na materiał znajdujący się wcześniej i później w ciągu technologicznym.

Zakład musi więc określić sposób reagowania na odchylenia, czas dopuszczalnego zatrzymania, zasady przekierowania materiału oraz kryteria jego odrzucenia lub ponownego przetworzenia. Ważna staje się możliwość ustalenia, jaka część strumienia znajdowała się w określonym miejscu procesu w chwili wystąpienia problemu.

W bardziej zintegrowanym układzie rośnie również znaczenie automatyki. Sterowanie musi uwzględniać nie tylko lokalne parametry jednego urządzenia, ale również konsekwencje zmiany przepływu, ciśnienia lub stężenia dla kolejnych etapów. W dokumentacji producenta wskazano możliwość komunikacji platformy z nadrzędnymi systemami DCS i MES za pośrednictwem standardu OPC UA. Przy rzeczywistym wdrożeniu zakres integracji, bezpieczeństwo komunikacji i integralność przesyłanych danych muszą jednak zostać ocenione w środowisku konkretnego zakładu.

Znaczenie dla zakładów farmaceutycznych

Komunikat z 23 lipca 2026 r. nie przedstawia wyników niezależnych badań porównawczych, danych walidacyjnych z komercyjnych instalacji ani kosztów wdrożenia opisanych rozwiązań. Nie pozwala zatem stwierdzić, że zastosowanie konkretnego systemu w każdych warunkach skróci proces, obniży koszty albo poprawi wydajność.

Informacja pokazuje jednak kierunek, w którym rozwijają się narzędzia dla biotechnologii farmaceutycznej. W upstreamie nacisk kładziony jest na tworzenie reprezentatywnych modeli w małej skali, automatyzację równoległych doświadczeń i uporządkowane gromadzenie danych. W downstreamie rozwijane są rozwiązania umożliwiające bardziej ciągły przepływ materiału oraz łączenie operacji chromatograficznych i filtracyjnych.

Dla zakładów najważniejszym zagadnieniem nie będzie sama dostępność nowych urządzeń, ale możliwość ich włączenia do istniejącego procesu i systemu jakości. Decyzja inwestycyjna powinna uwzględniać portfolio produktów, zmienność procesów, dostępność personelu, wymagania walidacyjne, architekturę automatyki, strategię danych oraz bezpieczeństwo dostaw elementów jednorazowych.

Ważnym obszarem pozostaje także przygotowanie pracowników. Zmniejszenie liczby ręcznych transferów nie oznacza uproszczenia całego procesu. Personel musi rozumieć zależności pomiędzy operacjami, interpretować dane w czasie rzeczywistym i reagować na zdarzenia, których skutki mogą obejmować więcej niż jeden etap produkcji.

Od urządzeń do architektury procesu

Rozwój bioprocesów coraz wyraźniej przesuwa uwagę z pojedynczych urządzeń na architekturę całego ciągu technologicznego. Równoległe bioreaktory mogą wspierać poznanie procesu i przygotowanie modelu scale-down. Chromatografia wielokolumnowa może zmienić sposób wykorzystania złoża, a jednoprzebiegowa filtracja — organizację koncentracji i wymiany buforu. Każde z tych rozwiązań wymaga jednak właściwego uzasadnienia, kwalifikacji i powiązania ze strategią kontroli.

Najistotniejszą zmianą nie jest więc samo pojawienie się kolejnych modułów laboratoryjnych i produkcyjnych. Jest nią stopniowe przechodzenie w stronę procesów, w których rozwój, automatyka, dane i kontrola jakości muszą być projektowane jako części jednego systemu.

Dla zakładów farmaceutycznych oznacza to konieczność rozwijania kompetencji na styku technologii procesu, inżynierii, analityki, jakości i zarządzania danymi. Dopiero połączenie tych obszarów pozwala ocenić, czy większa integracja rzeczywiście poprawia stabilność i efektywność procesu, czy jedynie przenosi jego złożoność do systemów sterowania i dokumentacji.