Gromadzenie i analiza danych niezbędnych do rozwoju nowych formuł tabletek

Nawet w sprzyjających okolicznościach badań, przed zrealizowaniem końcowego produktu, można napotkać zmienne. Aby zredukować pojawiające się na tym etapie problemy wykonywane są badania i profile charakterystk umożliwiające etapom R&D i produkcji dokładną ocenę nowych leków w postaci doustnych, skompresowanych dawek. Dane doświadczalne są wykorzystywane do scharakteryzowania nowej formuły leku zarówno u pacjentów jak i w firmach produkcyjnych jako końcowych klientów. Zrozumienie charakterystyk zagęszczenia i kompresji jest istotne, ponieważ znacznie wpływają one na zmiany w wymaganiach produkcyjnych.

Badania te skutkują mniejszymi zmianami składu przed produkcją na pełną skalę. Zmiana produktu na gotowy preparat to najdroższe i najbardziej czasochłonne rozwiązanie, ponieważ musi spełniać wymogi FDA SUPAC lub inne wytyczne. Przemysł farmaceutyczny czerpie korzyści ze współpracy z dostawcami w zakresie opracowywania sposobów rozwiązywania problemów. Wysokiej jakości dostawcy narzędzi mogą pomóc w zapobieganiu problemom przy procesie tabletkowania dostarczając informacje zawarte w profilach zagęszczalności, zdolności do tabletkowania I kompresowalności. Zakończenie badań i analizy opisanych powyżej zapewniają również płynniejsze przejście procesu od badań R&D do produkcji na pełną skalę.

GROMADZENIE DANYCH O JAKOŚCI PRODUKTU ZA POMOCĄ JEDNOSTEMPLOWYCH TABLETKAREK.

Jednostemplowe tabletkarki oferują szereg zalet podczas fazy prekompresji nowych tabletek oraz ich rozwojem przedklinicznym. Wykorzystując jednostemplową tabletkarkę, operacje takie jak mieszanie i napełnianie matrycy produktem są wykonywane ręcznie w odróżnieniu od wielostemplowych tabletkarek.

Zalety tabletkarek jednostemplowych to możliwość prowadzenia badań formowania tabletek na aktywnej substancji farmaceutycznej (API) przez badaczy działu R&D. Wyniki tych badań usprawniają dobór substancji pomocniczej. Praca na jednostemplowej tabletkarce dodatkowo ułatwia przeprowadzanie badań składu produktu. Wszystkie badania dostarczają dane na temat poszczególnych składników tabletki oraz to jak dobrze się one łączą i kompresują.

PROFIL ZAGĘSZCZALNOŚCI.

Profil ten przedstawia, jak łatwo materiał ulega zmianom w objętości po skompresowaniu. Jest to miara możliwości przekształcenia proszku w tabletkę i wynikającej z tego wytrzymałość tabletki. Wykres kompresji w porównaniu z wytrzymałością na złamanie powstałej tabletki jest często określany jako wykres możliwości
produkcyjnych. Aby porównać tabletki o różnych wymiarach, ciśnienie zagęszczania jest oblicznane przy pomocy przyłożonej siły oraz powierzchni czaszy stempla. Odłam tabletki jest istotnym parametrem, ponieważ małe zmiany w odłamku mogą wpływać na właściwości tabletki. Wykres 1 przedstawia profil zagęszczenia dla dwóch substancji oraz dla ich mieszanki na jednostemplowej tabletkarce. W trzech próbkach zawartość stearynianu magnezu wynosiła 0.5% zapewniając smarowanie.

PROFIL FORMOWANIA TABLETEK.

Aby lepiej zrozumieć związek wytrzymałości tabletki na rozciąganie z siłą stosowaną do kompresji tabletki, istotne jest wykreślenie wykresu wytrzymałości tabletki na rozciąganie względem ciśnienia zagęszczania. Obie zmienne są znormalizowane do powierzchni tabletki, aby ułatwić porównanie tabletek o różnych wymiarach lub skompresowanych na różnych tabletkarkach.

W profilu formowania tabletek na wykresie 2 widzimy typowy profil formowania skompresowany na tabletkarce jednostemplowej. Każdy z preparatów zawiera dużą ilość substancji leczniczej. Jeden preparat jest bezpośrednią mieszanką, a drugi to proszek granulowany na mokro. Pożądane są tabletki o wytrzymałości na rozciąganie większej niż 2 MPa. Ponieważ żadna z badanych formuł nie tworzy odpowiednio zagęszczonego produktu przy ciśnieniu pomiędzy 50 MPa a 300 MPa, należy przeprowadzić dalsze badania przed wykonaniem tabletek na tabletkarce rotacyjnej.

Wykres 3 przedstawia formowanie tabletek trzech próbkach mierzonych w wykresie 1. Wyraźnie widać, że celuloza mikrokrystaliczna (MCC) zawierająca 0.5% stearynianu magnezu, jest najbardziej zagęszczona. Wynika to z charakterystyki odkształcenia plastycznego MCC. Monohydrat laktozy zawierający 0.5% stearynianu magnezu również zapewnia wytrzymałą tabletkę przy rozsądnym ciśnieniu zagęszczenia. Mieszając te dwie substancje, możliwe jest dodanie funkcji do wydajności preparatu, włączając w to odkształcenie plastyczne i kruchość. Stosunek laktozy do MCC (3:1) dostarcza nieznacznie mocniejszą tabletkę niż ta wykonana z czystej laktozy.

PROFIL KOMPRESJI.

Profil kompresji przedstawia dokładnie jak materiał ulega zmianom objętości, kiedy jest skompresowany oraz jak wpływa to na właściwości tabletki, takie jak: twardość, kruchość i rozpuszczalność. Analiza danych zawartych w profilu kompresji zapewni tabletce wysoką jakość przez cały proces badawczy R&D i produkcję. Wykres 4 przedstawia profil kompresji tych samych substancji, co w wykresie 1 i 3.

ZNACZENIE TABLETKARKI ROTACYJNEJ W BADANIACH I ROZWOJU.

Użycie tabletkarki rotacyjnej R&D jest kolejnym krokiem w planowaniu skalowania produkcji tabletek Włączenie tego etapu do rozwoju produktu w tabletkach umożliwia ukończenie dodatkowych badań i dostarcza dane dotyczące produkcji na większą skalę, które mogą być wykorzystane do dalszego skalowania i rozważań produkcyjnych.

Jak widać na wykresach 2. i 5. istnieje wyraźna różnica pomiędzy profilami zagęszczenia mieszanek bezpośrednio skompresowanej i zgranulowanej na mokro w tabletkarce jednostanowiskowej (wykres 2.), a profilami uzyskanymi na takich samych mieszankach w tabletkarce rotacyjnej (wykres 5.). Różnice przy przejściu na dużą, powyżej 30 stanowiskową, tabletkarkę spowoduje znaczące zmiany w procesie zagęszczenia. Zmiany te mogą wystąpić ze względu na średnicę podziałową rotora tabletkarki, zwiększając prędkość stempla stycznego z rolką kompresji i zmniejszając czas kompresji. Proste badanie szybkości odkształcenia pomaga określić czy mieszanka wytwarza akceptowalną tabletkę przy różnych prędkościach obrotowych tabletkarki i różnych czasach kompresji.

Wykres 6 pokazuje, że preparat wrażliwy na szybkość odkształcenia wymaga prawie dwukrotnie większego czasu kompresji, aby wytworzyć wysokiej jakości tabletkę w porównaniu z granulacją na mokro. Biorąc pod uwagę API, ukończenie tych testów może być kosztowne. Co należy zrobić aby obiżyć koszty? Przedyskutować warianty narzędzi do kompresji tabletek u renomowanych dostawców. Dostawcy narzędzi oferują modyfikacje, które mogą zredukować lub całkowicie rozwiązać problem zmniejszonej szybkości odkształcenia.

KOMUNIKACJA I NARZĘDZIA.

Przechowywanie i analiza danych jest bardzo istotna, ale brak komunikacji pomiędzy działami jest często dodatkowym powodem niedotrzymywania terminów. Podstawą jest upewnienie się, że zespół badań i rozwoju produktu komunikuje się z innymi zespołami.

Umacnianie komunikacji i wspólne cele łagodzą napięcia z innych sfer i rozwiązują problemy, które w przeciwnym razie mogłyby zostać niezauważone. Komunikacja powinna być praktykowana przez cały czas procesu rozwoju – od R&D aż do finalnej produkcji. Badania szybkości odkształcenia mogą ujawnić potencjalne problemy z wyprodukowaniem pożądanej ilości tabletek w związku z problemem formowania, które mogą wymagać rozwiązania poprzez modyfikacje narzędzie kompresyjnych.

Dostawcy narzędzi są doskonałym źródłem informacji na temat rozwiązywania problemów formowania tabletek. Zatem jest to ważne, aby komunikować o problemach, kiedy te występują. Problemom z formowaniem tabletek, które nie mogą być rozwiązane ze względu na obowiązujące przepisy można zaradzić dzięki dostawcom narzędzi już na wczesnym etapie procesu.

Niektóre aktywne substancje farmaceutyczne (API) są skłonne do powodowania problemów z podklejaniem i odrywaniem (sticking/picking). Dostawcy narzędzi powinni dysponować dużą wiedzą na temat pracy różnych typów stali. Ostrożnie dobierając stal narzędzi podklejanie (sticking/picking) może zostać złagodzone bez stosowania drogiego powlekania. Przykładowo narzędzia z wysoką zawartością chromu (Cr) – od 16 % do 18% – mogą zwiększyć wypuszczanie tabletek. Inne stale specjalistyczne zwiększają własciwości dotyczące wydajności, takie jak równomierne zużycie, odporność na korozję lub zwiększenie dopuszczalnej siły kompresji. Modyfikacje narzędzi także są jednym ze sposobów. Na przykład narzędzia EU-B i EU-D moga być wyprodukowane ze zwiększonym promieniem powierzchni styku z rolką kompresji wydłużając przez to czas kompresji. Pozwala to tabletkarce na wzrost prędkości, co prowadzi do zwiększenia produkcji.

Formuły ze znaczną ilością drobnych cząsteczek są skłonne do dostawania się proszku pomiędzy końcówkę stempla (tip) a otwór matrycy. Prowadzi to do nadmiernego nagrzewania co może zainicjować podklejanie i odrywanie (sticking/picking), jak również powodować zakleszczanie (binding) dolnego stempla w matrycy. Poprawki mogą obejmować wykonanie stempla z tipem o mniejszej szerokości (tip relief, który pozwala zdzierać nadmiary proszku z otworu matrycy.

Wiele problemów z odrywaniem (picking) możliwe jest do zapobiegnięcia już podczas projektowania tabletki. Projekt wytłoczenia jak również niewłaściwy dobór czcionki (jej rozmiar, lokalizacja na powierzchni
tabletki, głębokość i kąt wytłoczenia) może być przyczyną powstawania tego zjawiska. Konfiguracja czaszy tabletki składająca się z wielu stycznych promieni (Compound cup), przy odpowiednim doborze czcionki, włączając obniżenie powierzchni wysepek wytłoczenia (pre-pick) i promieniowe złagodzenie wzniesień w półwyspach wytłoczenia (taper) można zredukować prawdopodobieństwo występowania odrywania (picking) już przed uruchomieniem produkcji.

Wraz z pojawieniem się lepszych technik przechowywania informacji, włączenie analizy danych musi stać się częścią procesu pozyskiwania informacji (QbD). Dostawcy narzędzi pozostają najlepszą opcją do kontaktu, kiedy napotykane są problemy, które mogą być rozwiązane za pomocą niewielkich zmian w projekcie tabletki i konfiguracji narzędzi. Jednakże wspomniane wcześniej profile tabletek pomogą w dostosowaniu profili składników produktu leczniczego, które obejmują większość tabletkowanych produktów firmy. W miarę generowania, przechowywania i katalogowania profili wskazanych w artykule badacze R&D, kierownicy produkcji oraz inni zaangażowani w przesyłanie nowych leków do przeglądu będą lepiej przygotowani do podejmowania decyzji dotyczących projektowania i formowania tabletek przy krótszych konsultacjach.

Artykuł ukazał się w kwartalniku "Świat Przemysłu Farmaceutycznego" 4/2023