Prawo
Disulfiram WZF: URPL odrzucił zmianę procesu. Sterylizacja API tlenkiem etylenu wymagała mocniejszego uzasadnienia
Zdjęcie wygenerowane przy użyciu Magnific Al
Disulfiram WZF pozostaje przykładem, w którym problem dostępności leku prowadzi bezpośrednio do kwestii technologicznej. Postępowanie URPL dotyczyło zmian procesu wytwarzania oraz metod sterylizacji substancji czynnej. 23 sierpnia 2026 r. Prezes URPL wydał zawiadomienie o odrzuceniu zgłoszonych zmian. Według informacji Ministerstwa Zdrowia istotnym elementem oceny było uzasadnienie stosowania tlenku etylenu – metody, która zgodnie z wytycznymi EMA powinna być wykorzystywana tylko wtedy, gdy nie ma odpowiedniej alternatywy.
Sprawa Disulfiramu WZF była dotąd opisywana przede wszystkim jako problem niedostępności produktu. Z perspektywy zakładów farmaceutycznych bardziej interesujące jest jednak to, co znajduje się za brakiem kolejnych serii na rynku.
Postępowanie prowadzone w URPL dotyczyło zmian w procesie wytwarzania produktu oraz metod sterylizacji substancji czynnej. Informację tę potwierdziło Ministerstwo Zdrowia w odpowiedziach na interpelacje poselskie.
Disulfiram WZF: odrzucone zmiany w dokumentacji
Ministerstwo Zdrowia poinformowało, że 23 sierpnia 2026 r. Prezes URPL wydał zawiadomienie o odrzuceniu zmian zgłoszonych przez Zakłady Farmaceutyczne POLPHARMA S.A. dla produktu Disulfiram WZF.
Nie jest to zatem przypadek, w którym producent może po prostu uruchomić zmodyfikowany proces i później poinformować regulatora.
Zmiana procesu wytwarzania lub sterylizacji substancji czynnej musi być odpowiednio uzasadniona w dokumentacji produktu.
Dla procesu farmaceutycznego oznacza to konieczność wykazania nie tylko, że nowa technologia działa technicznie. Trzeba również przedstawić dane potwierdzające jej wpływ na jakość, bezpieczeństwo i kontrolę produktu.
Tlenek etylenu tylko w wyjątkowych sytuacjach
Jednym z głównych elementów postępowania była sterylizacja substancji czynnej tlenkiem etylenu.
EMA wskazuje, że sterylizacja EtO powinna być generalnie akceptowana tylko w sytuacji, gdy nie jest możliwe zastosowanie innej metody. Powodem jest wysoka toksyczność gazu oraz konieczność kontroli pozostałości genotoksycznych.
Wytyczna dotycząca sterylizacji produktów leczniczych, substancji czynnych, substancji pomocniczych i opakowań pierwotnych traktuje wybór metody sterylizacji jako element rozwoju procesu wymagający uzasadnienia i odpowiedniej dokumentacji.
W przypadku EtO dochodzą wymagania dotyczące walidacji procesu i kontroli pozostałości.
URPL oczekiwał danych, a nie samego uzasadnienia opisowego
Z informacji Ministerstwa Zdrowia wynika, że dokumentacja przedstawiona w postępowaniu nie wykazała w wystarczający sposób, iż innych metod sterylizacji nie można zastosować.
W materiałach przywołujących odpowiedź MZ wskazano na brak aktualnych danych rozwojowych i eksperymentalnych uzasadniających konieczność zastosowania właśnie EtO.
To przemysłowo najważniejszy fragment tej sprawy.
W przypadku zmiany technologicznej regulator nie ocenia wyłącznie efektu końcowego w rodzaju „produkt jest sterylny”.
Ocenia również, dlaczego wybrano dany proces, jakie alternatywy przeanalizowano, jakie ryzyka wprowadza technologia i w jaki sposób są one kontrolowane.
W przypadku metody obciążonej dodatkowym ryzykiem toksykologicznym wymagania wobec uzasadnienia są odpowiednio wyższe.
Sterylizacja API jest częścią procesu produktu leczniczego
Wytyczne EMA wskazują dodatkowo, że sterylizacja i aseptyczne przetwarzanie sterylnej substancji czynnej są traktowane jako etap wytwarzania produktu leczniczego.
Ma to znaczenie regulacyjne.
Nie jest to operacja techniczna funkcjonująca niezależnie od dokumentacji produktu. Zmiany w tym obszarze mogą wymagać odpowiedniej procedury variations oraz przedstawienia danych potwierdzających zgodność zmienionego procesu.
Dla zakładu oznacza to konieczność połączenia prac technologicznych, walidacji procesu, danych jakościowych oraz strategii regulacyjnej.
Brak produktu może zaczynać się dużo wcześniej niż na linii pakującej
Disulfiram WZF dobrze pokazuje też, że niedostępność leku nie zawsze wynika z braku surowca czy zdarzenia logistycznego.
Problem może rozpocząć się na poziomie procesu, zmian rejestracyjnych i możliwości zaakceptowania nowej technologii przez regulatora.
Na portalu analizowaliśmy już, jak brak odpowiedników i ograniczenia łańcucha dostaw mogą odsłaniać pojedyncze punkty podatności rynku. Dostępność leków: brak odpowiedników odsłania wrażliwe punkty łańcucha dostaw
W Disulfiramie WZF sytuacja pokazuje jeszcze inną warstwę tego ryzyka: nawet jeśli producent chce zmienić proces, wznowienie produkcji wymaga najpierw przedstawienia regulatorowi wystarczających dowodów.
Odrzucenie zmiany nie oznacza obniżenia wymagań dla dostępności
Z punktu widzenia rynku brak leku stwarza presję na szybkie znalezienie rozwiązania.
Nie może ona jednak prowadzić do obniżenia standardu dowodowego dla zmiany procesu.
Właśnie dlatego przypadek Disulfiramu jest interesujący dla QA, Regulatory Affairs i działów technologicznych.
Pokazuje, że strategia zmian powinna zaczynać się odpowiednio wcześnie.
Jeżeli nowa metoda procesu wymaga wyjątku od preferowanego podejścia technologicznego, dane potwierdzające brak realnej alternatywy powinny powstawać już na etapie developmentu.
Brak takich danych może zatrzymać nie tylko procedurę regulacyjną.
Może zatrzymać możliwość powrotu produktu do regularnego wytwarzania.
Opracowano na podstawie:
Sejm RP – interpelacja nr 19628 oraz odpowiedź Ministerstwa Zdrowia, odpowiedź wpłynęła 9 października 2026 r.
Interpelacja nr 19628 – Sejm RP
EMA – Guideline on the sterilisation of the medicinal product, active substance, excipient and primary container
Wytyczna EMA dotycząca sterylizacji
EMA – Limitations to the use of ethylene oxide in the manufacture of medicinal products
Wytyczna EMA dotycząca stosowania tlenku etylenu
Materiał pomocniczy: mgr.farm – omówienie odpowiedzi Ministerstwa Zdrowia dotyczącej Disulfiramu WZF
Disulfiram WZF – URPL odrzucił wniosek Polpharmy
