Współczesne laboratorium wytwórcy leków

Po co laboratorium?

Cele i zadania stawiane współczesnemu laboratorium w przemyśle farmaceutycznym obejmują liczne procesy i aktywności. Przede wszystkim, laboratorium zlokalizowane w obrębie wytwórni leków zajmuje się pobieraniem prób materiałów zakupionych z myślą o wytwarzaniu substancji czynnych lub produktów leczniczych, a także prób powstającego leku w trakcie procesu produkcyjnego, i wreszcie – prób samego gotowego produktu. Próby te są następnie badane w laboratorium, a uzyskane wyniki stanowią podstawę do wydania orzeczenia o jakości badanego materiału, półproduktu i produktu. Orzeczenie to, zawarte w certyfikacie analitycznym badanej serii, jest podstawą do podjęcia kluczowych decyzji w procesie wytwórczym. W przypadku materiałów jest to decyzja o zwolnieniu (dopuszczeniu) serii do procesu produkcyjnego.

W przypadku półproduktów – decyzja o kontynuowaniu procesu. W przypadku gotowego produktu leczniczego – potwierdzenie jego jakości jest krytycznie ważnym czynnikiem w procedurze zwalniania serii leku do obrotu.

Pobieranie prób materiałów i produktów oraz ich badanie to jednak dopiero początek. Do innych podstawowych zadań laboratoriów należą także badania mediów – wody o określonym stopniu czystości, w niektórych zakładach także pary czystej lub sprężonego powietrza. Istotnym obowiązkiem laboratorium są również badania środowiska wytwarzania: czystości powietrza, powierzchni w pomieszczeniach produkcyjnych – przede wszystkim powierzchni krytycznych, czyli tych, które mają bezpośredni kontakt z powstającym produktem – oraz personelu produkcyjnego.

Laboratorium czy laboratoria?

Dla prawidłowego wykonywania obowiązków przez laboratorium firmy farmaceutyczne zwykle powołują do istnienia kilka głównych rodzajów laboratoriów: na ogół jest wśród nich laboratorium chemiczne (lub fizyko-chemiczne), w którym wykonuje się badania np. przy użyciu technik HPLC, TLC, UPLC, czy badania z użyciem chromatografii gazowej. Wielość rodzajów badań i metodologii jest znaczna, wymieniamy zatem jedynie kilka tych najbardziej powszechnych. Analizy mikrobiologiczne, czyli te, których celem jest ocena czystości mikrobiologicznej materiałów, produktów, mediów lub środowiska wytwarzania, są wykonywane w specjalistycznych laboratoriach mikrobiologicznych. Relatywnie wielu przedsiębiorców działających na rynku farmaceutycznym ma własne laboratoria mikrobiologiczne i zatrudnia wykwalifikowanych mikrobiologów. Jednak niektórzy wytwórcy decydują się na inny model – powierzanie wykonania tych badań wyspecjalizowanym laboratoriom zewnętrznym na mocy odpowiedniej umowy jakościowej. Zwykle w firmach farmaceutycznych działają również laboratoria materiałowe, których zadaniem jest ocena materiałów i opakowań za pomocą technik i pomiarów nie-chemicznych, np. oceny wizualnej, sprawdzania gramatury czy wymiarów materiałów, weryfikacji kolorystyki drukowanych materiałów opakowaniowych itd. Wytwórnie o szczególnym profilu wytwarzania, np. te wytwarzające produkty biopodobne, będą z pewnością dysponowały laboratoriami biologicznymi, a firmy zajmujące się rozwojem leków innowacyjnych będą dysponowały laboratoriami badawczo-rozwojowymi. A zatem finalnie rodzaj i specyfika laboratoriów znajdujących się w danym zakładzie zależy wprost od rodzaju prowadzonej działalności i charakterystyki wytwarzanych produktów.

Dodajmy, że każdy wytwórca istniejący na rynku farmaceutycznym ma obowiązek prowadzenia badań stabilności, a to wiąże się z koniecznością m.in. zainstalowania (lub ewentualnie wynajęcia) komór lub tzw. pokojów stabilnościowych, w których panują ściśle określone warunki temperatury i wilgotności względnej. Leki lub substancje czynne umieszczane w tych warunkach podlegają regularnemu testowaniu dla oceny ich trwałości i skłonności do degradacji.

GMP w laboratorium

Oczywiście, laboratoria obsługujące przedsiębiorstwa farmaceutyczne muszą mieć System Zapewnienia Jakości zbudowany w oparciu o wymogi i zasady Dobrej Praktyki Wytwarzania (GMP). Dotyczy to nie tylko laboratoriów zlokalizowanych wprost w firmach produkujących leki, ale także tych, które na rzecz tych firm wykonują analizy na zlecenie.

Co to konkretnie znaczy: System Zapewnienia Jakości oparty o GMP, wdrożony w laboratorium? Oto kilka najistotniejszych cech charakterystycznych takiego Systemu.

Pomieszczenia i zespół

Zgodnie z Rozporządzeniem GMP*, pomieszczenia laboratoriów – lub szerzej: pomieszczenia kontroli jakości – powinny być „(…)oddzielone od pomieszczeń produkcyjnych. Jest to szczególnie ważne w przypadku laboratoriów do kontroli materiałów biologicznych, mikrobiologicznych i radioizotopowych, które to pomieszczenia są dodatkowo oddzielone od siebie. (…) Laboratoria kontrolne są zaprojektowane odpowiednio do czynności, jakie mają być w nich wykonywane. Są wystarczająco duże, tak aby można było uniknąć pomieszania i zanieczyszczeń krzyżowych. Posiadają odpowiednie miejsce do przechowywania prób oraz zapisów. (…) W razie potrzeby wydziela się osobne pomieszczenia zapewniające ochronę czułych urządzeń pomiarowych przed drganiami, zakłóceniami elektrycznymi, wilgocią itp. (…) Laboratoria, w których są prowadzone prace ze szczególnymi substancjami, takimi jak próby materiałów biologicznych lub radioaktywnych, spełniają wymagania określone w przepisach odrębnych dotyczących takich substancji. [Rozporządzenie GMP*, w. 3.26-3.29].”

Trzeba dodać, że oprócz pomieszczeń „czysto laboratoryjnych”, laboratoria powinny dysponować pomieszczeniami przeznaczonymi na potrzeby badań stabilności, dokumentacji oraz archiwami, w których przechowuje się próby archiwalne i retencyjne substancji/materiałów oraz produktów końcowych.

Wyżej wymienione Rozporządzenie GMP ustanawia także zasady odnoszące się do zespołu laboratoriów. Przede wszystkim, załoga laboratorium powinna spełniać wszystkie wymagania GMP dotyczące personelu wytwórni farmaceutycznej. Pracownicy zatrudnieni w laboratorium powinni być dobrze wykwalifikowani i odpowiednio przygotowani merytorycznie, co powinno mieć odzwierciedlenie w dokumentacji laboratorium. Grono analityków musi być odpowiednio liczne tak, by przez zbytnie nagromadzenie zadań ciążących na pojedynczym pracowniku nie powstawały ryzyka dla jakości wykonywanych analiz. Struktura organizacyjna laboratorium czy też szerzej: Działu Kontroli Jakości powinna być określona na piśmie, a każdy pracownik powinien dysponować opisem stanowiska, definiującym jego obowiązki, zakres odpowiedzialności oraz uprawnień. Każdy pracownik każdego laboratorium powinien być uwzględniony w programie szkoleń, którego skuteczność powinna być w udokumentowany sposób weryfikowana i potwierdzana.

Co istotne, wspomniane Rozporządzenie GMP wymienia funkcję Kierownika Działu Kontroli Jakości, definiując szereg odpowiedzialności, jakie powinny być przypisane do tego stanowiska. Stanowisko Kierownika Działu Kontroli Jakości jest jednym z kilku wskazywanych w Rozporządzeniu jako stanowisko kluczowe dla wytwórni farmaceutycznej.

Dokumentacja: ważny przyjaciel

Jak każdy System Zapewnienia Jakości zbudowany w oparciu o zasady GMP, także i system laboratorium musi obejmować szczegółową i rzetelnie sporządzaną dokumentację. Dokumentacja ta na każdym kroku wspiera prace prowadzone w laboratorium oraz stanowi ważny dowód przeprowadzonych analiz: możemy śmiało zaryzykować stwierdzenie, że bez niej laboratorium nie byłoby w stanie realizować powierzonych zadań. W grę wchodzi dokumentacja typu „przepis” oraz typu „zapis”. Do pierwszej grupy należą m.in. specyfikacje materiałów i produktów. Są to dokumenty definiujące szczegółowo wymagania stawiane poszczególnym materiałom, mediom i produktom. Podają one parametry jakościowe oraz limity/ kryteria akceptacji dla poszczególnych parametrów. Niezwykle istotną informacją, która również powinna być zamieszczana w specyfikacjach, jest wskazanie normy/metody analitycznej/ kompendium, w których została opisana dokładna metodologia badania analitycznego lub mikrobiologicznego. Specyfikacja i metoda powinny być traktowane jako nierozerwalnie ze sobą związane. Parametry i przypisane im limity mogą być nieadekwatne oraz nieprzydatne, jeżeli do badania zostanie użyta odmienna metoda.

Do kluczowych dokumentów używanych w laboratoriach należą procedury i instrukcje. Są to dokumenty typu „przepis”, określające sposób przeprowadzenia danego procesu lub czynności laboratoryjnej. Z reguły procedury opisują przebieg procesów, podczas gdy instrukcje podają bardzo precyzyjne opisy poszczególnych czynności, jakie w danym procesie należy wykonać. Każdy pracownik laboratorium powinien być w udokumentowany sposób przeszkolony z wszystkich procedur i instrukcji, które dotyczą aktywności, jakie dany analityk przeprowadza w ramach swoich zawodowych obowiązków.

Następna grupa dokumentów użytkowanych w laboratoriach to dzienniki, służące do notowania przebiegu i wyników wszystkich realizowanych czynności. Dzienniki zawierają surowe dane, które są podstawą m.in. do wydawania certyfikatów analitycznych. Ważnym podrodzajem dzienników są dzienniki urządzeń laboratoryjnych, w których zamieszcza się chronologicznie informacje o wszystkich aktywnościach realizowanych z użyciem danego urządzenia.

Jednym z najważniejszych dokumentów wydawanych przez laboratorium są certyfikaty analityczne, zawierające podsumowanie analiz i testów wykonanych w stosunku to materiału lub produktu danej serii, wraz z uzyskanymi wynikami i odniesieniami do specyfikacji.

Powyższy przegląd nie zamyka wszystkich rodzajów dokumentów funkcjonujących w laboratoriach farmaceutycznych, a jedynie wskazuje te najistotniejsze.

Kluczowe procesy

Z uwagi na ograniczony rozmiar niniejszego artykułu, w tym miejscu możemy jedynie wymienić najważniejsze procesy, jakie odbywają się w laboratoriach kontroli jakości wytwórców farmaceutycznych. Należą do nich:

• Pobieranie prób, ich badanie i archiwizacja
• Walidacja metod analitycznych, w tym walidacja metod analitycznych na potrzeby walidacji czyszczenia
• Kalibracja i kwalifikacja urządzeń laboratoryjnych
• Znakowanie prób, odczynników i wzorców
• Zarządzanie odczynnikami i wzorcami
• Postępowanie z wynikami poza specyfikacją, poza trendem i odmiennymi od oczekiwań (OOS, OOT, OOE)
• Postępowanie z odchyleniami laboratoryjnymi
• Kontrola zmian w laboratorium
• Nadzór nad dokumentacją w laboratorium, w tym Dobra Praktyka Dokumentowania i integralność danych
• Prowadzenie i dokumentowanie badań stabilności
• Transfer technologii w zakresie analitycznym
• Udział w postępowaniach wyjaśniających reklamacje
• Monitoring środowiska wytwarzania.

„Serce” laboratorium

Tym, co odróżnia laboratorium wytwórcy farmaceutycznego od innych jest więc przede wszystkim System Zapewnienia Jakości, zbudowany w oparciu o wymogi GMP i rzetelnie wdrożony. Możemy zaryzykować stwierdzenie, że ów System jest „sercem”, osnową i szkieletem, na którym są osadzone i funkcjonują wszystkie procesy laboratoryjne. W tym miejscu musimy podkreślić, że laboratorium kontroli jakości, które pracuje w środowisku GMP, powinno być objęte stosownym Zezwoleniem na wytwarzanie i posiadać certyfikat zgodności z Dobrą Praktyką Wytwarzania. Jeżeli laboratorium nie jest częścią wytwórni farmaceutycznej, powinno mieć indywidualne Zezwolenie i certyfikat; aby mogło je pozyskać i utrzymać, musi zatrudniać Osobę Wykwalifikowaną w zgodzie ze stosownymi przepisami prawa farmaceutycznego.

Dodajmy, że nowoczesne laboratorium farmaceutyczne będzie dążyło do tego, by jak najwięcej procesów przebiegających w laboratorium było procesami skomputeryzowanymi. To podniesie nie tylko efektywność laboratorium, ale także zgodność z GMP, rzecz jasna jedynie wówczas, jeśli systemy te zostaną zwalidowane zgodnie z obowiązującymi wytycznymi. Laboratorium w czasach pandemii.

W epoce pandemii SARS-CoV-2 nie możemy pominąć tego, że współczesne laboratorium powinno zostać zorganizowane, lub też przeorganizowane, w sposób ograniczający do minimum ryzyka zakażenia personelu koronawirusem. Nowa organizacja pracy musi obejmować także procedury takiego postępowania z badanymi próbami, by na żadnym etapie ich procesowania nie dochodziło do ich zanieczyszczenia, ani by nie miała miejsca jakakolwiek propagacja wirusa. Procedury te, choć odnoszące się specyficznie do uwarunkować spowodowanych pandemią, będą współgrać z filozofią tradycyjnego GMP, którego nadrzędnym celem jest dobro i bezpieczeństwo pacjenta.

*Rozporządzenie Ministra Zdrowia z dnia 9 listopada 2015 roku w sprawie wymagań Dobrej Praktyki Wytwarzania, Dz.U. z 27.11.2015r., poz. 1979

Alicja Ryszkowska

Artykuł został opublikowany w kwartalniku "Świat Przemysłu Farmaceutycznego" 1/2021