TECHNOLOGIE PRZETWARZANIA Urządzenie typu hot melt do powlekania farmaceutycznego w zgodności z GMP

W niniejszym raporcie wyjaśniono zarówno potencjał, jaki drzemie w przetwarzaniu farmaceutycznych powłok topliwych (HMC), jak i wyzwania techniczne z tym związane.

Rozwiązanie dla przemysłu spożywczego i farmaceutycznego

Powłoki na bazie tłuszczu są od jakiegoś czasu stosowane w przemyśle spożywczym, np. do kwasu spożywczego, soli lub aromatycznych przypraw zawartych w mieszankach ciast czy do mieszanek przypraw. Na ogół do tych preparatów wybiera się naturalne surowce, takie jak tłuszcz palmowy, karnauba lub wosk pszczeli [1]. Uważa się, że powłoki z organicznego tłuszczu lub wosku są zarówno ekonomiczne, jak i niezwykle wydajne, ponieważ nie ma potrzeby odparowywania cieczy – w przeciwieństwie do alternatyw wodnych topliwa powłoka hot melt nie zawiera rozpuszczalników i zestala się bezpośrednio na produkcie bez odparowywania. Całość natrysku do powlekania produktu jest nakładana na cząstki, co prowadzi do znacznego skrócenia czasu przetwarzania i kosztów energii [2]. Na tym tle powłoki topliwe hot melt są również bardzo atrakcyjną opcją dla przemysłu farmaceutycznego. Dlatego wielu producentów farmaceutycznych i instytutów badawczych zaczyna dokładniej przyglądać się właściwościom i potencjalnym zastosowaniom powłok topliwych hot melt, które mogą być stosowane m.in. jako bariery dla wilgoci dla produktów higroskopijnych w taki sam sposób jak w przemyśle spożywczym, są również idealne do maskowania smaku gorzkich cząstek API [3, 4, 5]. Ponadto ich zachowanie w połączeniu z tabletkami o przedłużonym uwalnianiu było przedmiotem różnych badań [6, 7, 8].

Zagrożenia i szanse związane z procesami powlekania na gorąco

Pomimo intensywnych prac rozwojowych w ciągu ostatnich kilku lat powłoki topliwe nie uzyskały powszechnej akceptacji w przemyśle farmaceutycznym. Technologia ta przez długi czas nie była w pełni dojrzała ani z farmakologicznego punktu widzenia, ani pod względem konstrukcji aparatów. Po pierwsze, tłuszcze przetwarzane w przemyśle spożywczym są gorszej jakości niż te, które są przewidziane dla farmaceutyków. Właściwości produktów naturalnych są z natury podatne na niestabilność [9]. Po drugie, obsługa gorących tłuszczów wymaga najwyższego poziomu bezpieczeństwa zakładu. Aby zapewnić odpowiednią ochronę operatora, ogrzewane elementy muszą być stale izolowane i platerowane [10]. Ta izolacja z góry utrudnia dostęp do poszczególnych elementów.

Jest to prawdopodobnie największe wyzwanie dla technologii topienia na gorąco hot melt w przemyśle farmaceutycznym, gdzie optymalny dostęp do komponentów jest niezbędny do walidacji czyszczenia zgodnej z GMP. Jednak duże, powszechne systemy w przemyśle spożywczym są trudno dostępne i dlatego nie nadają się do zastosowania w produkcji farmaceutycznej, np. obowiązkowy test wymazów [11] jest możliwy tylko na ukrytych wewnętrznych powierzchniach zakładu spożywczego przy dużym wysiłku i kosztach.

Potencjał i efektywność ekonomiczna oferowany przez proces topienia na gorąco hot melt są jednak atrakcyjne. Dlatego kilku producentów farmaceutycznych substancji pomocniczych kontynuuje dalsze badania nad technikami powlekania na gorąco. W międzyczasie na rynku można kupić całkiem sporo tłuszczów syntetycznych i gotowych do użycia powłok o niezbędnej stabilności i odtwarzalności [12, 13]. Poczyniono również postępy w zakresie wyposażenia i projektu systemu, a procesy są obecnie lepiej dostosowane do wymagań GMP przemysłu farmaceutycznego.

Farmakolodzy prowadzący badania bardzo chętnie dostosowują swoje wyniki laboratoryjne do rzeczywistych warunków produkcji[14]. Poniżej opisano jedną technologię topienia na gorąco, która została specjalnie opracowana do stosowania w przemyśle farmaceutycznym. Nacisk w niej kładziony jest na wymagania dotyczące przetwarzania i aparatury, które muszą być spełnione, aby zachować zgodność z przepisami GMP.

Funkcjonalna higieniczna konstrukcja

Unikanie zanieczyszczenia krzyżowego jest jedną z podstawowych zasad opisanych w wytycznych Unii Europejskiej dotyczących GMP dla produktów leczniczych stosowanych u ludzi i do celów weterynaryjnych [15]. To zakłada koncepcję systemu, która sprzyja dokładnemu i wydajnemu czyszczeniu. Należy wykluczyć pozostałości produktu i detergentu zgodnie z kryteriami dopuszczalności. Musi istnieć możliwość sprawdzenia czystości wszystkich powierzchni mających kontakt z produktem [11], dlatego maszyny do produkcji farmaceutycznej, w tym wszystkie wewnętrzne powierzchnie mające kontakt z produktem, powinny być łatwo dostępne dla operatora, ponieważ urządzenia do topienia na gorąco muszą być stale ogrzewane i izolowane. Zapewnienie optymalnej dostępności stanowi największe i najważniejsze wyzwanie projektowe.

Zintegrowana koncepcja systemu podgrzewania, dozowania i podawania powłok topliwych została teraz opracowana w celu pogodzenia wymagań przetwarzania z przepisami GMP. W tym celu wszystkie komponenty potrzebne do procesu zostały umieszczone w ogrzewanym monobloku. Zbiornik do topienia, pompa, zawory sterujące, przewody sprężonego powietrza i orurowanie tworzą razem funkcjonalną jednostkę. W konsekwencji te elementy nie muszą być izolowane pojedynczo – zamiast tego można zamknąć cały monoblok, a w razie potrzeby okładzinę łatwo usunąć.

Taka konstrukcja umożliwia jednocześnie równomierną i precyzyjnie kontrolowaną dystrybucję ciepła. Jeśli elementy systemu lub interfejsy zostaną nadmiernie schłodzone, płynna stopiona substancja w systemie może zestalić się, zatykając urządzenie dozujące i zagrozić całemu procesowi. Niezawodna kontrola temperatury jest nie tylko kluczowa dla zapobiegania powstawaniu osadów i pozostałości powłok – procesy czyszczenia należy dodatkowo zdefiniować i zwalidować dla każdego konkretnego produktu. Powłoki topliwe zazwyczaj wykazują słabą przewodność i rozpuszczalność, dlatego też test płukania wodą dejonizowaną jest niewystarczający, a podstawowym wymogiem jest wymaz [11].

Konstrukcja monoblokowa bez martwych przestrzeni

System monobloku został zaprojektowany bez martwych przestrzeni zgodnie z przepisami GMP. Nie ma połączeń kołnierzowych, a wszystkie punkty uszczelniające, szczeliny i zamknięte przestrzenie, w których mogłyby gromadzić się pozostałości produktu, zostały wyeliminowane. Wszystkie rury, przez które przepływa topliwa substancja, są proste i mają identyczny przekrój, co oznacza, że są one samoistnie dostępne. Również wloty zaworów są łatwo dostępne, dzięki czemu inspekcja wizualna wszystkich połączeń rurowych jest prosta. To samo dotyczy testów wymazów na wszystkich wewnętrznych powierzchniach mających kontakt z produktem.

Dwa zawory membranowe klasy farmaceutycznej kontrolują przepływ produktu ze zbiornika do strefy topienia przez pompę do wylotu materiału powłokowego. Gniazda zaworów są osadzone bezpośrednio w monobloku i płynnie połączone z kanałami produktu. Siłowniki zaworów, które sterują membranami pneumatycznie, są mocowane na zewnątrz bloku grzejnego, co nie stanowi problemu przy czyszczeniu. Zasada membrany bez martwych przestrzeni została opracowana specjalnie dla procesów farmaceutycznych i spełnia wszystkie wymagania dotyczące czyszczenia w miejscu (CIP). Aby odsłonić kanały produktu wystarczy odkręcić siłowniki zaworów w celu sprawdzenia poprawności czyszczenia. Alternatywnie gniazda zaworów można pokryć przewodzącą płytą ze stali nierdzewnej, która jest osadzona na bloku grzejnym i którą można bardzo łatwo otworzyć. Zapewnia to jeszcze lepszy dostęp do kanałów produktów, a wyniki czyszczenia są jeszcze łatwiejsze do sprawdzenia.

Kluczowe znaczenie ma tutaj integracja elementów funkcjonalnych w systemie ciągłego ogrzewania urządzenia do topienia spoiwa. Gdyby wszystkie komponenty były oddzielne, jak to zwykle ma miejsce w przypadku konwencjonalnych systemów topienia, oddzielne połączenia rurowe i kołnierzowe musiałyby być zainstalowane dla każdego z nich, a każde z tych połączeń oddzielnie ogrzewane i izolowane. Ten rodzaj złożonej architektury jest szeroko rozpowszechniony w przemyśle spożywczym, ale bardzo utrudniłby czyszczenie w klasie farmaceutycznej, dlatego ogrzewany monoblok odgrywa w tym przypadku kluczową rolę.

Decydująca jest temperatura

Przy obróbce powłok termotopliwych normą są temperatury topnienia do 120 stopni Celsjusza. Temperatura jest kontrolowana za pomocą grzałki elektrycznej zintegrowanej z urządzeniem. W wersji laboratoryjnej do 50 litrów blok grzejny jest wykonany z solidnej, przewodzącej stali nierdzewnej, dzięki czemu ciepło jest rozprowadzane równomiernie. W modelach do większych wielkości produkcji ten kompaktowy blok jest wydrążony i wypełniony olejem termicznym, aby ułatwić dystrybucję energii cieplnej. Materiał do powlekania na gorąco jest podawany do maszyny przetwórczej przez ogrzewaną rurę. Dwa interfejsy muszą być mostkowane termicznie przez elastyczne połączenie. Na wylocie z urządzenia do topienia i na wejściu do dyszy natryskowej znajdują się krótkie, nieogrzewane złącza. Podczas podgrzewania systemu w tych dwóch punktach adaptera mogą tworzyć się krytyczne zimne punkty. Aby wykluczyć spadek temperatury, przed rozpoczęciem produkcji rura jest wstępnie podgrzewana sprężonym powietrzem, które wprowadza się przez blok grzejny. W tym celu w bloku spoiwa termotopliwego zintegrowano kanał grzewczy na sprężone powietrze. Węże kanałowe zapewniają większą powierzchnię wymiany ciepła, a powietrze jest ogrzewane odpowiednio – bardziej efektywnie i równomiernie, ponieważ węże wytwarzają turbulencje. Pod koniec procesu powlekania do opróżnienia rury używane jest sprężone powietrze. Po raz kolejny precyzyjna regulacja temperatury zapobiega wychłodzeniu i zestaleniu się pozostałości powłoki w rurze lub, w najgorszym przypadku, zatykaniu dyszy obrabiarki. Powietrze oczyszczające odgrywa więc też kluczową rolę w koncepcji GMP dla urządzenia do topienia na gorąco.

Tłok dozujący do podawania powłoki termotopliwej

Tłok dozujący do podawania stopionego materiału jest standardowo zintegrowany z podgrzewanym blokiem. Zasysa on płynny materiał powłokowy do cylindra do pozycji końcowej podczas suwu powrotnego. Liniowy silnik krokowy określa względne położenie tłoka – produkt podawany jest do obrabiarki podczas skoku tłoka do przodu do położenia zerowego z określoną prędkością. W konsekwencji wypływ produktu jest funkcją prędkości posuwu tłoka. Ma to tę zaletę, że tłok jest pozbawiony pulsacji, a klej topliwy jest pompowany bardzo równomiernie do dyszy maszyny przetwórczej, gdzie powłoka jest natryskiwana na produkt. Dzięki tej wolumetrycznej metodzie dozowania koncepcja jest odpowiednia dla farmaceutycznego procesu okresowego, w którym wszystkie składniki produktu końcowego są wstępnie zdefiniowane. Wszystkie składniki i komponenty każdego preparatu są ważone indywidualnie. Gotowy produkt waży się ponownie na końcu partii i oblicza się bilans masowy.

Kolejną korzyścią wynikającą z zainstalowania tłoka dozującego jest to, że system dozujący można czyścić zgodnie z wymaganiami farmaceutycznymi. Tłok jest zamontowany ruchomo w cylindrze, więc można go całkowicie wysunąć z bloku grzejnego po naciśnięciu przycisku. Dzięki temu cylinder jest łatwo dostępny i w razie potrzeby można go również wyczyścić ręcznie. Tłok dozujący jest zawsze ustawiony pod kątem, tak by wszystkie płyny zasadniczo się opróżniały. W większych maszynach o załadunku 50 kg lub więcej tłok dozujący jest umieszczony pionowo w monobloku obok zbiornika do topienia, aby zaoszczędzić miejsce.

Połączenie z maszyną do obróbki

Zasada prostoty architektonicznej dotyczy również połączenia między urządzeniem monoblokowym a maszyną do obróbki. Oba systemy są połączone ze sobą ogrzewaną rurą, przez którą powłoka topliwa jest podawana do dyszy maszyny. Ten specjalny typ połączenia został opracowany dla technologii powlekania, która obsługuje pojedynczą dyszę natryskową, bez względu na to, jak duża lub mała jest obrabiarka [16, 17]. Systemy pracujące z wieloma dyszami będą wymagały odpowiednio bardziej ogrzewalnych przewodów doprowadzających produkt i pomp, co również zwiększy czas i wysiłek związany z czyszczeniem. Sterowanie i monitorowanie temperatur poszczególnych dysz będzie również znacznie bardziej złożone zarówno pod względem konstrukcji mechanicznej, jak i systemu sterowania. I odwrotnie, jeśli system natryskowy ma tylko jedną dyszę, to tylko ten jeden element musi być ogrzewany i wyposażony w czujnik temperatury. Wystarczy podgrzać powietrze rozpylane przez dyszę, aby zapobiec spadkowi temperatury stopu. Gorące rozpylane powietrze jest następnie wprowadzane przez dwie okrągłe szczeliny, które całkowicie otaczają kanał topienia dyszy i niezawodnie podgrzewają je do wylotu. Powietrze rozpylające służy do rozpylania cieczy powlekającej lub spoiwa pompowanego przez okrągłą szczelinę natryskową do pojemnika procesowego. Aby uzyskać pożądany efekt natrysku, powietrze to wdmuchiwane jest do procesu przez dwie szczeliny – jedną znajdującą się nad szczeliną natryskową i jedną pod nią. Pod tym względem powłoki topliwe są równoważne z wodnymi roztworami powłok.

Monitorowanie temperatury procesu

Tłuszcz i wosk są dość podobne do wodnych alternatyw pod względem lepkości i właściwości płynięcia. Najważniejsza różnica dotyczy przejścia od fazy ciekłej do fazy stałej. Podczas gdy powłoki na bazie rozpuszczalników odparowują stosunkowo wolno, powłoki topliwe zestalają się w bardzo krótkim czasie, gdy tylko ostygną poniżej temperatury ponownego zestalenia. Z tego powodu gradient temperatury w zbiorniku z produktem nie powinien być zbyt wysoki. Jeśli rozpylone medium ostygnie zbyt szybko po wyjściu z dyszy rozpylającej, pojedyncze kropelki zestalą się na cząstkach bez stapiania się w jednorodną powłokę. Dlatego też, aby uzyskać jednorodne wyniki, powłoka topliwa musi być schładzana w precyzyjnie kontrolowany sposób. Ze względu na właściwości powłok topliwych dopuszczalne są tylko bardzo małe tolerancje temperatury procesu, ponieważ nawet niewielkie różnice mogą mieć duży wpływ na jakość produktu końcowego. Z tego powodu profil temperaturowy procesów powlekania na gorąco musi być bardzo dokładnie kontrolowany, a koncepcja systemu z pojedynczą, centralnie umieszczoną dyszą natryskową ułatwia monitorowanie poszczególnych kroków, ponieważ parametry procesu muszą być mierzone tylko dla tej jednej dyszy.

Pogląd ogólny

Największym wyzwaniem inżynieryjnym związanym z procesami powlekania na gorąco jest jednocześnie ich największy potencjał. Powłoki topliwe nie odparowują, ale krzepną. Oszczędza to czas, energię, materiał i pieniądze. Możliwość czyszczenia (można ją zweryfikować) jest niezbędnym warunkiem wstępnym w przypadku stosowania tej technologii w przemyśle farmaceutycznym wraz z ciągłym ogrzewaniem urządzenia topienia na gorąco hot melt. Uwzględniono wszystkie te czynniki podczas opracowywania innowacyjnego urządzenia do topienia na gorąco zgodnego z GMP.

Literatura

1. C. Sorgatz: Physikalische Charakterisierung von Überzugsmaterialien in der Lebensmittelindustrie (Diss.). Technische Universität München, 4-5 (2011).
2. A.S. Achanta, P.S. Adusumilli, K.W. James, C.T. Rhodes: Development of Hot Melt Coating Methods. Drug Development and Industrial Pharmacy, 23(5), 441-449 (1997).
3. K.D.F. Becker: Hot melt coating with lipid-based excipients, Development of a solvent-free technology for the coating of multiparticulate drug delivery systems (Diss.). Karl-Franzens-Universität Graz (2016).
4. S. Bold, O. Graner, O. Rusch, A. Bögershausen, S. Klein, P. Kraahs: Hot Melt Coating with fast release as an innovative taste masking concept. Losan Pharma GmbH, News (10.09.2012).
5. J. Walsh, A. Cram, K. Woertz, J. Breitkreuz, G. Winzenburg, R. Turner, C. Tuleu: Playing hide and seek with poorly tasting paediatric medicines, Do not forget the excipients. Advanced Drug Delivery Reviews 73, 14-33 (2014).
6. D. Haack, M. Koeberle: Hot Melt Coating for Controlling the Stability, Release Properties and Taste of Solid Oral Dosage Forms. TechnoPharm 4, Nr. 5, 258-263 (2014).
7. Z. Knezevic, D. Gosak, M. Hraste, D. Rausl, Z. Khan: Application of Hot-Melt Coating Process for Designing a Lipid Based Controlled Release Drug Delivery System for Highly Aqueous Soluble Drugs. Chemical & Pharmaceutical Bulletin, Vol. 57, No. 5, 464-471 (2009).
8. A. Padsalgi, S. Bidkar, V. Jadhav, D. Sheladiya: Sustained release tablet of theophylline by hot melt wax coating technology. Asian Journal of Pharmaceutics, 26-29, January (2008).
9. D. Lopes, S. Salar-Behzadi, A. Zimmer: Designing optimal formulations for hot-melt coating. International Journal of Pharmaceutics, No. 533, 357-363 (2017).
10. S.G. Sudke, D.M. Sakarakar: Hot-Melt Coating, an Innovative Pharmaceutical Coating Technique. Journal of Pharmaceutical Research & Clinical Practice, 3(1), 16-26, January-March (2013).
11. Active Pharmaceutical Ingredients Committee (APIC): Guidance on Aspects of Cleaning Validation in Active Pharmaceutical Ingredient Plants. May (2014).
12. Biogrund GmbH: BonuWax, Product Information: 3 in 1 coating, waxing and polishing with only one exipinet premix? Why not! (2017): http://www.biogrund.com/products/excipients/bonuwax/.
13. GATTEFOSSÉ SAS: https://www.gattefosse.com/compritol-888-ato; https://www.gattefosse.com/precirol-ato-5/.
14. Contract Pharma: Hermes Pharma Launches Hot Melt Coating. Breaking News (26.01.2016) https://www.contractpharma.com/contents/view_breaking-news/2016-01-26/hermes-pharma-launches-hot-melt-coating/.
15. European Commission, EudraLex: The Rules Governing Medicinal Products in the European Union. Vol. 4, Part 11, Chapter 3 (2014) https://ec.europa.eu/health/sites/health/files/files/eudralex/vol-4/chapter_3.pdf/.
16. H. Hüttlin: Coatings mittels Innojet-Verfahren. In: M. Kumpugdee-Vollrath, J.P. Krause (Hrsg.): Easy Coating. Grundlagen und Trends beim Coating pharmazeutischer Produkte. Wiesbaden, Springer Vieweg, 120-132 (2011).
17. K.H. Bauer: Technische Mitteilung. Pharmind 77, Nr. 7, 1088-1095 (2015).

Spis rycin

1. Urządzenie do topienia na gorąco zgodne z GMP

2. Rozmieszczenie elementów kleju topliwego (wersja z tłokiem dozującym)

1 – pojemnik do topienia
2 – blok grzewczy
3 – siłownik tłoka dozującego
4 – tłok dozujący
5 – cylinder dozujący
6 – grzejnik
7 – kanały doprowadzające stop w bloku
8 – zawory membranowe na płytce zawiasowej
9 – wylot stopu do dyszy rozpylającej
10 – zamknięcie odpływu
11 – przyłącze powietrza przedmuchującego

3. Funkcjonalne elementy urządzenia topliwego (widok 3D)

4. Rozmieszczenie komponentów kleju topliwego (z otwartą płytką zaworu)

1 – pojemnik do topienia
2 – blok grzewczy
3 – siłownik tłoka dozującego
4 – tłok dozujący
5 – cylinder dozujący
6 – grzejnik
7 – kanały doprowadzające stop w bloku
8 – zawory membranowe na płytce zawiasowej
9 – wylot stopu do dyszy rozpylającej
10 – zamknięcie odpływu
11 – przyłącze powietrza przedmuchującego

5. Maszyna do przetwarzania preparatów do powlekania na gorąco

6. Centralna dysza rozpylająca dolna obrabiarki

Kai Koch
dyrektor ds. badań i rozwoju,
Romaco Innojet

Susanne Silva
market communications,
Romaco Group

Artykuł został opublikowany w kwartalniku "Świat Przemysłu Farmaceutycznego" 3/2020