Tabletki mukoadhezyjne – ratunek w trudnych przypadkach

Po zwilżeniu tabletki za pomocą śliny następuje reakcja ze składnikiem śluzu – mucyną (stąd nazwa „mukoadhezja”). Dochodzi wówczas do wytworzenia wiązań adhezyjnych, które umożliwiają nawet kilkugodzinne, stopniowe uwalnianie substancji czynnej. Tabletki mukoadhezyjne wytwarza się poprzez sprasowanie. Mogą zawierać one jedną, dwie lub nawet kilka warstw. Substancja czynna uwalniania jest równomiernie z całej powierzchni tabletki lub tylko z tej części, która bezpośrednio przylega do nabłonka policzka. W tym drugim przypadku tabletka powlekana jest nierozpuszczalną otoczką, np. z etylocelulozy. Daje to zwykle lepsze efekty terapeutyczne, gdyż substancja czynna „nie ucieka” do śliny.

Opracowanie odpowiedniej receptury może być problematyczne, jednak postać tabletki mukoadhezyjnej ma niewątpliwie wiele zalet, dla których warto podjąć to wyzwanie.

Gdy standardowe postacie leku nie wystarczają

Tabletki mukoadhezyjne to postać leku, która wykazuje liczne korzyści zarówno dla pacjenta, jak i podmiotu wytwarzającego lek. Do jej głównych zalet należą:

• stosunkowo łatwe wytworzenie tabletek; najczęściej stosowaną technologią jest bezpośrednie tabletkowanie, rzadziej – zastosowanie metody granulacji,
• możliwość zastosowania substancji czynnych, które nie wchłaniają się z przewodu pokarmowego, są wrażliwe na działanie kwasu żołądkowego czy enzymów trawiennych lub ulegają efektowi pierwszego przejścia. Efekt pierwszego przejścia powoduje zmniejszenie ilości substancji czynnych i utrudnia osiagnięcie wystarczającego efektu terapeutycznego u pacjenta,
• łatwa aplikacja leku, zwłaszcza u pacjentów psychiatrycznych, niepełnosprawnych oraz pacjentów w śpiączce,
• ograniczenie działań niepożądanych i toksyczności substancji czynnych oraz ich potencjalnych metabolitów,
• odpowiednia kontrola uwalniania API i zabezpieczenie przed jej przedwczesną eliminacją.

Żadna postać leku nie jest jednak pozbawiona wad, zatem przejdźmy do cech, które mogą stwarzać utrudnienia w opracowywaniu
receptury tabletki mukoadhezyjnej.

Potencjalne problemy formulacyjne

Największym problemem w opracowaniu formulacji tabletki dopoliczkowej jest odpowiednie dobranie polimeru adhezyjnego. Nie każdy polimer wykazuje odpowiednią przyczepność do błony śluzowej policzka czy dziąsła lub przeciwnie – opracowana formulacja może powodować zbyt silne przyleganie tabletki do błony i jej uszkodzenie. Wybierając polimery o lepszej adhezji, musimy zwykle liczyć się z ich wyższym kosztem.

Kolejną trudnością przy opracowywaniu receptury może być konieczność zamaskowania gorzkiego smaku i/lub nieprzyjemnego zapachu użytych API. Zakładając, że tabletki mukoadhezyjne mają za zadanie uwalniać substancję czynną w jamie ustnej pacjenta przez wiele godzin, odczuwanie gorzkiego smaku czy przykrego zapachu w tak długim czasie wydaje się niedopuszczalne.

Ważne jest również dobranie odpowiednich substancji pomocniczych, które ułatwią przenikanie API przez błonę śluzową i umożliwią dostanie się jej do krwiobiegu.

Sporym ograniczeniem przy tabletkach mukoadhezyjnych jest również ich wielkość, masa i kształt. Oczekuje się, aby tabletka była płaska i stosunkowo niewielkich rozmiarów – maksymalnie do 8 mm średnicy. Uniemożliwia to zastosowanie tej postaci leku dla substancji o wysokich dawkach jednorazowych – zazwyczaj maksymalna ilość API w tabletkach mukoadhezyjnych to 30 mg. Powyższe ograniczenia niwelują ryzyko odczepienia się tabletki oraz umożliwiają swobodne stosowanie leku – pacjent nie powinien odczuwać dyskomfortu związanego z zaaplikowaną tabletką. Przyjmując, iż odpowiedni polimer jest warunkiem uzyskania oczekiwanej formulacji tabletki podpoliczkowej, przejdźmy do bliższego zapoznania się z nimi.

Polimery, czyli w poszukiwaniu tego jedynego

Polimery to związki chemiczne, składające się z wielokrotnie powtórzonych jednostek (tak zwanych „merów”). Spośród substancji stosowanych w postaciach mukoadhezyjnych wyróżniamy polimery: I generacji, które wiążą się niekowalencyjnie z warstwą mucyny.

Do grupy tej zaliczamy związki:

• anionowe, np.: alginian sodu, Carbopol, hialuronian sodu, karagenian ?, kwas polimetakrylowy, polikarbofil, polimetakrylan sodu, sól sodowa karboksymetylocelulozy,
• kationowe – chitozan,
• niejonowe, np.: hydroksyetyloceluloza, hydroksypropyloceluloza, poliwinylopirolidon, alkohol poliwinylowy.

II generacji, wiążące się kowalencyjnie z błoną śluzową. W grupie tej występują związki stanowiące połączenie polimeru I generacji z aminokwasem posiadającym wolną grupę tiolową – dlatego polimery II generacji nazywa się także „tiomerami”. Do przykładowych tiomerów należą połaczenia:

• alginian–cysteina, chitozan–iminotiolan, chitozan–tiobutyloamidyna, chitozan–tioetyloamidyna, chitozan–kwas tioglikolowy, kwas poliakrylowy–cysteina, kwas poliakrylowy– homocysteina, kwas polimetakrylowy–cysteina czy polikarbofil–cysteina.

Polimery I generacji wykazują zwykle słabszą przyczepność mukoadhezyjną niż tiomery. Aby sprawdzić poziom przyczepności polimeru, należy wykonać testy mukoadhezyjne. Polegają one na pomiarze siły niezbędnej do zerwania wiązań utworzonych między postacią leku zawierającą polimer a modelową błoną śluzową. W modelach błon stosuje się materiały odzwierzęce (np. polik wołowy lub króliczy) bądź roztwór żelatyny czy preparaty mucyny.

Zazwyczaj lepsza mukoadhezyjność związków II generacji okupiona jest ich wyższą ceną w stosunku do polimerów z I generacji. Dlatego warto poszukać alternatyw, które usatysfakcjonują producenta leku zarówno pod katem ekonomicznym, jak i jakościowym.

Polimery naturalne – złoty środek?

Ciekawym kompromisem między jakością i ceną mogą stanowić niektóre polimery naturalne. Wykazują one zdolność do chemicznej przemiany, łatwą dostępność, potencjalną biodegradowalność, wystarczającą biozgodność i nietoksyczność przy zachowaniu niskiej ceny.

Badania przeprowadzone przez Vidya Sabale wraz z zespołem z kilku instytutów farmacji w Indiach potwierdziły możliwość zastosowania w tabletkach podpoliczkowych naturalnych polimerów, które pozyskane zostały z pulpy owoca jackfruit, kwiatów nagietka czy nasion rośliny tara.

Jackfruit jest owocem drzewa bochenkowego, nazywanego potocznie chlebowcem (z łac. Artocarpus heterophyllus). Wystepuje w Azji oraz Afryce i stanowi największy owoc na świecie, który rośnie na drzewie. W Europie znany od niedawna i stosowany głównie w kuchni jako zamiennik mięsa.

W odróżnieniu od chlebowca kwiaty nagietka znane są w farmacji od lat. Nagietek lekarski (z łac. Calendula officinalis) pochodzi prawdopodobnie z obszarów śródziemnomorskich, a obecnie uprawiany jest w wielu krajach Europy. Stosowany jest w celach leczniczych zarówno wewnętrznie, jak i zewnętrznie, zwłaszcza na stany zapalne różnego pochodzenia.

Nasiona tara pochodzą z peruwiańskiego drzewa Tara spinosa, obecnie uprawianego również w Ameryce Południowej, Afryce, Azji i Kaliforni. Z nasion pozyskiwana jest guma tara, która ma szerokie zastosowanie w przemyśle spożywczym jako stabilizator, zagęstnik, substancja żelotwórcza i ułatwiająca tworzenie emulsji.

W badaniach polimery do celów farmaceutycznych pozyskano ze śluzów chlebowca, nagietka i gumy tara. Wykonano formulacje z różnymi stężeniami czynników mukoadhezyjnych oraz porównawczo tabletki na bazie Carbopolu 974 i Methocelu K4M. Wszystkie tabletki wykonano za pomocą bezpośredniego tabletkowania, o tej samej masie – 150 mg. Spośród 27 formulacji wyodrębniono tę najbardziej odpowiednią pod kątem uwalniania substancji czynnej (przynajmniej 8 godzin kontrolowanego uwalniania), bezpieczeństwa stosowania dla pacjenta (nietoksyczność, brak reakcji drażniących) i parametrów fizycznych. Wybrana receptura zawiera mieszankę wszystkich trzech polimerów naturalnych: 19,85 mg czynnika mukoadhezyjnego z chlebowca, 19,52 mg czynnika mukoadhezyjnego z kwiatów nagietka i 15,0 mg gumy taro. Według naukowców kombinacja ta stanowi najlepszą konkurencję dla kosztownych polimerów syntentycznych.

Jak widać, wybór polimerów jest naprawdę duży, a wciąż pojawiają się możliwości wykorzystania nowych surowców. Czasami jednak dobór odpowiedniego polimeru nie jest wystarczający do uzyskania pożądanej receptury i konieczne jest sięgnięcie po promotory wchłaniania.

Pomoc od promotora

Promotorami wchłaniania używanymi w postaciach mukoadhezyjnych nazywamy substancje pomocnicze, które zwiększają przenikanie API przez błonę śluzową. Od substancji tych wymaga się zerowej lub minimalnej toksyczności i braku toksycznego wpływu na tkanki. Wśród promotorów wchłaniania wyróżniamy:

• surfaktanty, np. SLS, SLES,
• sole kwasów żółciowych, np. glikocholan sodu, deoksycholan sodu,
• kwasy tłuszczowe, np. kwas dokozaheksaenowy,
• etanol,
• chitozan.

Promotory wchłaniania działają prawdopodobnie poprzez wzmocnienie paracelularnej drogi absorpcji leku. Zanim jednak je zastosujemy, warto zastanowić się, czy są one w recepturze niezbędne. Związki te bowiem mogą wywoływać nieprzyjemne dla pacjenta podrażnienia nabłonka. Z tego też powodu odchodzi się od stosowania silnych surfaktantów.

Warto podjąć wyzwanie

Na rynku aptecznym nadal nie ma zbyt wielu produktów w postaci tabletek mukoadhezyjnych. Spośród nowszych preparatów występują pewne niestandardowe rozwiązania. Przykładem może być lek Sitavig, zawierający acyklowir – substancję czynną dedykowaną w leczeniu opryszczki wargowej. W składzie tabletki zastosowano naturalne, biodegradowalne polimery ze skoncentrowanych protein mlecznych oraz hypromelozową matrycę. Jako promotor wchłaniania użyto SLS. Lek ten stanowi przypadek, w którym zastosowano dobrze znaną API, a dzięki nowoczesnej formule podjęto próbę zwiększenia jej efektu terapeutycznego. Postać tabletki mukoadhezyjnej można więc zastosować zarówno dla nowych substancji leczniczych, jak i tych wieloletnio stosowanych. Fakt ten stanowi ogromne możliwości i nowe wyzwania dla przemysłu farmaceutycznego.

Bibliografia

• Sznitowska M. i współ., Farmacja stosowana technologia postaci leku. Wydawnictwo Lekarskie PZWL, Warszawa 2017.
• Müller R. H., Hildebrand G. E. (tłum. Jachowicz J., Kubis A. A., Klawe J.). Technologia nowoczesnych postaci leków. Wydawnictwo Lekarskie PZWL, Warszawa 2003.
• Sabale V. i współ., Characterization of natural polymers from jackfruit pulp, calendula flowers and tara seeds as mucoadhesive and controlled release components in buccal tablets. International Journal of Biological Macromolecules, 95, 321-330, 2017.
• Morales J. O., McConville J. T., Manufacture and characterization of mucoadhesive buccal films. European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics, 77(2), 187-199, 2011.
• Drugs.com. Know more. Be sure: https://www.drugs.com/sitavig.html/, 12.08.2020.

Wiktoria Zych
specjalista ds. Formulacji
Centrum Badań i Rozwoju „Pozlab”

Artykuł został opublikowany w kwartalniku "Świat Przemysłu Farmaceutycznego" 3/2020