Optymalizacja opakowań blistrowych i procesów pakowania dla stałych postaci leków. Aspekty rejestracyjne i techniczne CZĘŚĆ 3

W pierwszej części niniejszego cyklu artykułów (ŚPF nr 3/2020) skupiliśmy się na zagadnieniu doboru blistrowego materiału opakowaniowego do nowo rozwijanego produktu jako naturalnego zwieńczenia procesu badawczo-rozwojowego.

W części drugiej (ŚPF 4/2020) rozpoczęliśmy dyskusję na temat zmian opakowań w produktach już zarejestrowanych. W niniejszym odcinku kontynuujemy tę dyskusję, przyglądając się zjawisku overpackingu, oraz omawiamy kolejne, wyróżnione przez nas możliwości optymalizacji.

Overpacking, czyli dobór materiału blistrowego o właściwościach barierowych wyższych niż faktycznie wymagane do uzyskania oczekiwanej trwałości produktu, jest zjawiskiem nader rozpowszechnionym. Szacuje się, że większość produktów rozwijanych na świecie jest zapakowanych w barierę wyższą niż jest to potrzebne. Jaskrawy przykład opisaliśmy w ŚPF nr 4/2020 („3. Optymalizacja technologiczna – zmiana blistra formowanego na zimno na termoformowanie (…)”, str. 57). Pokusiliśmy się również o analizę przyczyn takiego stanu rzeczy.

Z naszych wieloletnich obserwacji wynika, że jedną z głównych przyczyn overpackingu jest dobór opakowania do nowo rozwijanego produktu w oparciu o standardy prowadzenia badań stabilności według wytycznych ICH Q1A1 (opublikowanych po raz pierwszy w 1993 r.2), zamiast wykorzystania ich wyłącznie jako narzędzia służącego potwierdzeniu (weryfi kacji) trwałości produktu zapakowanego w optymalny materiał opakowaniowy, dobrany z wykorzystaniem narzędzi predykcyjnych opartych o QbD (ang. Quality by Design).

Jednymi z najpopularniejszych narzędzi tego typu są wspominane już przez nas ASAPprime®3 i BlisterPro®4. Narzędzia te zbudowano w oparciu o modele matematyczne będące w stanie oszacować jakościowo i ilościowo wrażliwość danego produktu w stosunku do warunków środowiska, a następnie precyzyjnie wskazać dany rodzaj materiału opakowaniowego, który zapewni minimalną, skuteczną ochronę produktu dla poszczególnych stref klimatycznych. Obydwa wspomniane narzędzia i metody z nimi związane pozwalają na szybkie uzyskanie wyników, co stanowi kolejną znaczącą przewagę w porównaniu z podejściem tradycyjnym opartym tylko na badaniach stabilności według protokołu ICH Q1A (R2). Typowy projekt z wykorzystaniem ASAPprime® i BlisterPro® trwa ok. 5-7 tygodni, a jego wyniki są coraz częściej wykorzystywane w aplikacjach rejestracyjnych5,6,7 i w przeważającej większości przypadków uzyskują akceptację odpowiednich agencji (patrz ramka na kolejnej stronie).

Kolejne z przyczyn overpackingu, w kontekście wytycznych ICH Q1A (R2), to:

a. kinetyka reakcji chemicznych,
b. warunki, w jakich prowadzi się badania stabilności.

Mamy tu na myśli warunki normalne, pośrednie i przyspieszone (ang. long-term /lub ongoing/, intermediate, accelerated) dla danych stref klimatycznych oraz czas prowadzenia badań w danych warunkach. Zastosowanie warunków przyspieszonych pozwala znacznie skrócić okres selekcji opakowań, szczególnie w przypadku zmian. Jak pokazały nam doświadczenia w pracy nad kilkoma projektami, niska energia aktywacji reakcji chemicznych (związanych np. z powstawaniem kluczowych zanieczyszczeń), a co za tym idzie wrażliwość na wysoką temperaturę, powodowała, że ten sam produkt był stabilny w warunkach przyspieszonych jedynie w blistrze Alu/Alu, kiedy z drugiej strony folia mono PVC zabezpieczała ten sam produkt w wystarczający sposób w warunkach normalnych. Pamiętajmy, że Alu/Alu jest opakowaniem blistrowym o najwyższych właściwościach barierowych stosowanym w farmacji, zaś folia mono PVC to folia dająca najniższą barierowość względem wody.


ASAPprime® (Accelerated Stability Assesment Program) jest coraz szerzej stosowaną w przemyśle farmaceutycznym metodą opracowaną przez firmy FreeThinkTechnologies i Pfizer, powalającą na precyzyjne określenie okresu trwałości substancji czynnej i/lub produktu leczniczego w danych warunkach klimatycznych. Należy ona do grupy metod tzw. Risk-Based Predictive Stability (RBPS), jest więc metodą predykcyjną (w odróżnieniu od standardu ICH Q1A (R2), służącego weryfikacji stabilności substancji i/ lub produktu). Dane pochodzące z modeli RBPS można, zgodnie z wytycznymi ICH M4Q dotyczącymi przygotowania dokumentacji jakościowej, włączyć do odpowiednich sekcji dossier rejestracyjnego przygotowanego w formacie Wspólnego Dokumentu Technicznego (ang. Common Technical Document, CTD/eCTD) zarówno dla substancji czynnej:

• 3.2.S.7 Stability, jak i produktu leczniczego:
• 3.2.P.8 Stability, a ponadto:
• 3.2.P.2.1 Components of the drug product (drug substance and excipients),
• 3.2.P.2.2.1 Formulation Development,
• 3.2.P.2.4 Container Closure System.

Dla osób zaangażowanych w przygotowanie dokumentacji pomocny może się okazać praktyczny template7, opracowany przez grupę roboczą powołaną przez Konsorcjum IQ (The International Consortium for Innovationi and Quality in Pharmaceutical Development)9. Umożliwia on usystematyzowanie i ustandaryzowanie kluczowych informacji dotyczących zastosowanej metody RBPS oraz wniosków z przeprowadzonych badań, jakie powinny być zawarte w Module 3.

W marcu 2017 r. opublikowano wyniki ankiety6 dotyczącej wykorzystania metod RBPS w przemyśle farmaceutycznym (dane zebrano w 2016 r.). Pokazała ona, że 16 z 18 wytwórców, którzy wzięli udział w badaniu, stosowało metody predykcyjne (w większości ASAPprime®), zaś 55% z nich używało wygenerowane w ten sposób dane do celów rejestracyjnych. Ponadto ankieta wykazała, że już do końca 2016 r. na całym świecie złożonych zostało ponad 100 aplikacji opartych o metody RBPS, z czego większość dotyczyła produktów we wczesnych stadiach rozwoju klinicznego (ang. clinical development). Kolejna publikacja8, pochodząca z maja 2020 r., wykazała wysoką akceptowalność aplikacji rejestracyjnych zawierających wyniki badań stabilności wygenerowane przy użyciu modeli predykcyjnych (rysunek 1) przez liczne agencje, włączając FDA, Health Canada, FAMHP, MHRA, BfArM czy URPL. W większości postępowań nie było nawet potrzeby przedstawiania danych uzupełniających.

Wdrożenie narzędzi typu ASAPprime® czy BlisterPro® w organizacji wiąże się z wymiernymi kosztami, m.in. zakupu licencji na oprogramowanie, dokupienia sprzętu laboratoryjnego czy też zapewnienia szkolenia dla personelu. Alternatywą może być ich outsourcing. Koszty te należy każdorazowo zestawić z hipotetycznym zyskiem uzyskanym dzięki przyjętej metodzie optymalizacji.

BlisterPro® – metoda opracowana przez Klöckner Pentaplast, która służy do precyzyjnego określenia barierowości (wartości transmisji wody i tlenu, czyli MVTR i OTR) uformowanych gniazd blistrowych w danych warunkach klimatycznych według standardu ICH Q1A (R2). Pozwala ona również zaprojektować gniazda blistrowe w sposób nadający im najwyższą możliwą barierowość przy zastosowaniu danego materiału blistrowego. BlisterPro® korzysta z kilku metod, w tym np. FEA, czyli Finite Element Analysis, pozwalającego na precyzyjną symulację procesu termoformowania nawet wielowarstwowych folii termoformowalnych. ASAPprime® korzysta z ewaluacji barierowości gniazda blistrowego metodą BlisterPro® jako że samo narzędzie ASAPpime® nie ma możliwości wygenerowania specyficznego kształtu gniazda blistrowego, a jedynie jego średnią wartość MVTR dla danej wielkości dozy (tabletki czy kapsułki).


Warto w tym miejscu wspomnieć o kolejnej przyczynie overpackingu, która wynika z ugruntowanej w wielu firmach praktyki polegającej na doborze tego samego rodzaju opakowania dla wszystkich stref klimatycznych. Producenci leków wychodzą ze skądinąd słusznego założenia, że folia blistrowa dla podstrefy klimatycznej nr IVA, czy też tym bardziej podstrefy IVB, z całą pewnością zabezpieczy ten sam produkt na strefę nr I i II, a co za tym idzie wykorzystanie jednego rodzaju opakowania pozwoli na nieprzerwaną pracę linii blistrujących. Należy jednak pamiętać, że strefa klimatyczna IV reprezentuje zazwyczaj zdecydowanie mniejszy wolumen produkcyjny w porównaniu do stref I i II, zatem optymalizacja procesu produkcji polegająca na zastosowaniu jednego rodzaju opakowania nie koniecznie musi oznaczać optymalizację kosztową dla całego produktu.

Można by zaryzykować twierdzenie, że zjawisko overpackingu jest w zasadzie nieistotne czy też nawet korzystne – ostatecznie sprowadza się ono do lepszej ochrony produktu przed niekorzystnym wpływem środowiska zewnętrznego, wpływa więc na bezpieczeństwo. Nie możemy jednak zapomnieć o innych istotnych aspektach:

a. Bariera kosztuje

Żeby zobrazować to stwierdzenie, przytoczmy kilka liczb. Folia mono PVC, będąca jedną z najmniej barierowych folii blistrowych, może być nawet 50 razy tańsza od najwyżej barierowych folii termoformowalnych. W przypadku np. folii PVdC różnica pomiędzy kolejno postępującymi po sobie standardowymi gramaturami (np. pomiędzy PVdC 60 gsm a PVdC 90 gsm) jest kilkudziesięcioprocentowa, a zwyczajowo mamy przecież do czynienia z efektem overpackingu o co najmniej kilka standardowych gramatur PVdC, czy też ogólnie o kilka poziomów barierowości.

b. Wpływ bariery na środowisko naturalne

Wyższa bariera to nie tylko wyższy koszt materiału opakowaniowego czy procesu blistrowania, ale też większa grubość folii, a co za tym idzie większa ilość plastiku, który w przypadku opakowań farmaceutycznych jest obecnie utylizowany w spalarniach lub składowany na wysypiskach śmieci. Nie należy zapominać, że wysoka bariera folii blistrowych związana jest z wykorzystaniem halogenów (chlor czy fluor), bądź też laminatów CFF. Niestety folie wysokobarierowe są jeszcze bardziej uciążliwe dla środowiska niż folie niskobarierowe.

Opisane w niniejszym artykule metody optymalizacji nr 4 i 5 (jak i optymalizacja nr 3 opisana w poprzednim nr ŚPF) są bezpośrednio związane ze zjawiskiem overpackingu.

4. OPTYMALIZACJA TECHNOLOGICZNA W OBRĘBIE JEDNEJ TECHNOLOGII BLISTRA ZE ZMIANĄ NA MATERIAŁ O NIŻSZEJ BARIEROWOŚCI

Jest to optymalizacja, która polega na zmianie jednej termoformowalnej folii blistrowej na inną, również termoformowalną, ale o niższych właściwościach barierowych, np. zmiana z jednej folii wysokobarierowej (takiej jak PVdC lub Aclar®) na inną, mniej barierową (nadal PVdC lub Aclar®, ale o niższej gramaturze czy grubości w stosunku do poprzednika) lub nawet folie mono (PVC) uznawane w zasadzie za folie niebarierowe. Zmiana jednej termoformowalnej folii na drugą o niższych właściwościach barierowych ma za zadanie osiągnąć kilka celów. Podstawowym celem jest oczywiście optymalizacja kosztów, zgodnie z zasadą „bariera kosztuje”. Z naszego doświadczenia mówimy o bardzo szerokim spektrum optymalizacji cenowej, bo zmiana taka może generować oszczędności od kilku do kilkudziesięciu groszy na blistrze (biorąc pod uwagę już wcześniej wykorzystany przykład generycznego blistra z 10 kapsułkami o rozmiarze 00, zaprojektowanego w oparciu o uznane standardy). Taka optymalizacja powinna oczywiście podlegać oszacowaniu kosztowemu w oparciu o narzędzie Total Cost of Ownership, a potencjalna oszczędność powinna być porównana z kosztami przeprowadzenia takiej zmiany.

Mamy tutaj na myśli takie kategorie kosztów, jak np. próby technologiczne, badania stabilności, opłaty rejestracyjne. Naszym zdaniem jest to etap kluczowy, pozwalający na podjęcie decyzji o zasadności przeprowadzenia takiej zmiany. Należy pamiętać, że optymalizacja pozwalająca na redukcję kosztu blistra nawet o kilkadziesiąt groszy, ale na produkcie o niskim wolumenie, nie będzie w stanie wygenerować odpowiedniej, całkowitej oszczędności do pokrycia wszystkich kosztów przeprowadzenia zmiany w oczekiwanym czasie.

Optymalizacja w obrębie jednej technologii blistra ma kilka oczywistych zalet. Pierwszą z nich jest niewątpliwie łatwość przeprowadzenia takiej zmiany w aspekcie technicznym jako że blister po zmianie (optymalizacji) pozostaje blistrem termoformowalnym. Oznacza to tyle, że z punktu widzenia procesu blistrowania, parku maszynowego, oprzyrządowania, procesu pakowania w kartoniki i dalej w kartony zbiorcze, a także przygotowania pracowników produkcji, taka zmiana nie wymaga zwykle specjalnego przygotowania, znaczących modyfikacji i jest łatwo adoptowalna. Drugą zaletą, powiązaną poniekąd z pierwszą, jest percepcja pacjenta, dla którego oba opakowania blistrowe, czyli zarówno to pierwotne, jak i to po zmianie, nie różnią się zasadniczo od siebie, a zatem taka zmiana nie będzie wymagać zaangażowania np. działu marketingu.

5. OPTYMALIZACJA TECHNOLOGICZNA W OBRĘBIE JEDNEJ TECHNOLOGII BLISTRA, BEZ ZMIANY BARIEROWOŚCI MATERIAŁU

Ten rodzaj optymalizacji związany jest z ewolucją folii blistrowych. Pierwsze wysokobarierowe folie blistrowe na bazie PVdC skonstruowane były z trzech warstw: PVC/PE/PVdC (stąd też wywodzi się ich popularna nazwa triplex). Warstwa PVC stanowi w tej konstrukcji swoisty szkielet. Warstwa PVdC odpowiada za barierowość triplexu. Warstwa PE odpowiedzialna jest za ochronę kruchej warstwy PVdC. PVdC nanoszone jest na bazę struktury triplexu, czyli PVC/PE w procesie powlekania, czyli nakładania na mokro cienkich warstw emulsji PVdC jedna na drugą, a następnie suszenie ich do postaci wielowarstwowej folii. Technologia ta wykorzystywana była już w latach sześćdziesiątych ubiegłego stulecia. W tamtych czasach nie była jeszcze doskonała – warstwa PVdC była wrażliwa na nacisk czy też rozciąganie. Zastosowanie cienkiej warstwy PE jako podłoża pod PVdC zapewniało jego ochronę. W ciągu ostatnich 60 lat technologie produkcji folii na powlekanych PVdC bardzo się zmieniły. Obecnie folie PVdC w większości przypadków nie wymagają dodatkowego wsparcia w postaci warstwy PE. I tak większość folii na bazie PVdC typu triplex może być zastąpiona foliami homologami typu duplex, czyli foliami dwuwarstwowymi – PVC/PVdC. Folia typu triplex jest droższa od swojego dwuwarstwowego homologu z związku z tym, że wymaga wykorzystania dodatkowego surowca do budowy (warstwa PE), a proces jej produkcji jest bardziej kosztowny, ponieważ ma więcej etapów produkcyjnych (laminacja PVC z warstwą PE). Dodatkowo jeden metr kwadratowy triplexu jest również cięższy od jednego metra duplexu, co wpływa na różne zużycie triplexu i homologicznego duplexu.

Przyjrzyjmy się potencjalnej zmianie z folii triplex PVC/ PE/PVdC o gramaturze PVdC 90 gsm na folię duplex PVC/ PVdC również o gramaturze PVdC 90 gsm (warstwa PVC w tym przykładzie ma taką samą, standardową grubość 250 µm). Jak wykażemy poniżej, folie triplex i duplex 90 gsm są swoimi homologami, biorąc pod uwagę barierowość. Co prawda, folia triplex 90 gsm wykazuje wyższą barierowość dla wody i tlenu w porównaniu do folii duplex 90 gsm, jednak dotyczy to tylko folii nieuformowanej (wartości MVTR i OTR triplex i duplex 90 gsm w tabeli 1).

Inaczej jest w przypadku folii poddanej procesowi termoformowania. Dla folii nieuformowanej różnica w transmisji wody oraz tlenu pomiędzy triplex a duplex 90 gsm wynika z wpływu cienkiej, bo zwyczajowo 25 µm, warstwy polietylenu (PE), która odróżnia triplex od duplexu. Po uformowaniu wpływ warstwy polietylenu staje się jednak znikomy. I tak w eksperymencie przeprowadzonym przez Klöckner Pentaplast we wrześniu 2017 r., polegającym na określeniu przyrostu masy uformowanych blistrów wykonanych z folii triplex PVC/PE/PVdC oraz folii duplex PVC/PVdC (o gramaturach PVdC 90 gsm), różnica przyrostu masy blistrów była nieistotna statystycznie (Alfoil 90 gsm Triplex and Duplex barrier equivalency study). Należy nadmienić, że w eksperymencie tym wykorzystano blistry identyczne pod względem geometrii gniazd, jak i parametrów wykorzystanych przy ich produkcji, wypełnionymi tabletkami tego samego desykantu. Jest to tylko jedno z wielu badań wykonanych przez producenta, które potwierdzają równoważność obu folii po uformowaniu.

Jeśli zatem właściwości barierowe homologów triplex i duplex są w zasadzie identyczne, a różnica pomiędzy ceną, wynikającą z zastosowania większej ilości surowca (warstwa PE) oraz dodatkowych procesów produkcyjnych (laminacja PVC z PE), wynosi od kilku do kilkudziesięciu procent, to zasadnym wydaje się wzięcie takiej optymalizacji pod uwagę.

Należy również pamiętać o większej wydajności duplexu w stosunku do homologu triplex (ang. yield m2/kg). W przytoczonym przez nas przykładzie różnica w cenie wynosi ok. 25%. Dodatkowa różnica płynąca z wydajności to ok. 7%. Inne korzyści to większa ilość folii na rolkach lub rolki o mniejszej średnicy nawoju (wynika to z różnicy pomiędzy grubością homologów triplex i duplex), zmniejszona ilość zużycia plastiku w produkcji czy też mniejsze zapasy magazynowe. I tak np. w jednym z projektów nasz klient dokonał kalkulacji zmiany triplex 90 gsm na duplex 90 gsm. Potencjalna oszczędność, jaką taka zmiana mogłaby wygenerować, sięgnęłaby nawet 550 tys. euro, z czego 130 tys. euro wynika z różnicy w wydajności, a kolejne 420 tys. euro wiąże się z różnicą w cenie pomiędzy 1 kg duplexu 90 gsm a triplexu 90 gsm.

Wykorzystanie folii triplex zamiast homologu duplex przez producentów generyków jest kolejnym przykładem trendu (o którym pisaliśmy w części 2 artykułu – patrz akapit poświęcony optymalizacji nr 3) polegającym na kopiowaniu 1 do 1 opakowania zastosowanego przez wytwórcę produktu referencyjnego. Produkty generyczne są rozwijane dziesiątki lat później w stosunku do swoich pierwowzorów i nie należy zapominać o postępie, jaki dokonał się w tym czasie w obszarze technologii produkcji folii blistrowych.

Optymalizacja w obrębie jednej technologii blistra bez zmiany barierowości dotyczy również innych przypadków, np. zmiany z mono PVC, tzw. kopolimer na homopolimer. Folia mono kopolimer przeznaczona jest do produkcji blistrów z dużymi gniazdami lub gniazdami o skomplikowanych kształcie, bywa jednak dość często, że wytwórcy nieopatrznie wykorzystują kopolimerowe PVC do produkcji małych gniazd blistrowych. Kolejnym przykładem jest zmiana z triplex PVC/PE/Aclar® na duplex PVC/Aclar®. Z uwagi na postęp technologiczny, jaki dokonał się od lat 80., nowoczesne laminaty Aclar® nie wymagają już zastosowania warstwy pośredniej z polietylenu.

Bibliografia:

1. ICH Quality Guidelines, https://www.ich.org/page/quality-guidelines (dostęp: 15.03.2021 r.).
2. Sanjay Bajaj, Saranjit Singh, Methods for Stability Testing of Pharmaceuticals, Wyd. Humana Press, Springer Science-Business Media, New York, USA, 2018: 3.
3. What is ASAPprime®? FreeThink Technologies Inc., https://www.youtube.com/watch?v=w3h-0YVv5cE (dostęp:15.03.2021 r.).
4. BlisterPro webinar, https://youtu.be/ufY28YpwqJI (dostęp:15.03.2021 r.).
5. Fenghe Qiu, Garry Scrivens, “Accelerated Predictive Stability. Fundamentals and Pharmaceutical Industry Practices”, Academic Press, Elsevier, London, UK, 2018: 6-12.
6. H. Williams et al., “Risk-Based Predictive Stability–An Industry Perspective”, Pharmaceutical Technology 41 (3) 2017, https://www.pharmtech.com/view/risk-based-predictivestability-industry-perspective (dostęp: 15.03.2021 r.).
7. D. Stephens et al., “Risk-Based Predictive Stability for Pharmaceutical Development–A Proposed Regulatory Template”, Pharmaceutical Technology 42 (8) 2018, https://https://www.pharmtech.com/view/risk-based-predictivestability-pharmaceutical-development-proposed-regulatorytemplate (dostęp: 15.03.2021 r.).
8. McMahon, M., Williams, H., Debie, E. et al. “Utilization of risk-based predictive stability within regulatory submissions; industry’s experience”, AAPS Open 6, 1 (2020), https://doi.org/10.1186/s41120-020-00034-7 (dostęp: 15.03.2021 r.).

Słowniczek:

Termoformowanie (ang. Thermoforming, TF) – technologia blistrowania z wykorzystaniem folii termoformowalnych.
Formowanie na zimno (ang. Cold Forming, CFF) – technologia blistrowania z wykorzystaniem folii formowanych na zimno.
Duplex – jest to potoczna nazwa folii PVC/PVdC, a także wszystkich folii dwuwarstwowych.
Triplex – jest to potoczna nazwa folii PVC/PE/PVdC, a także wszystkich folii trójwarstwowych.
MVTR (ang. Moisture Vapour Transmission Rate) lub też WVTR (ang. Water Vapour Transmission Rate) – współczynnik transmisji wody lub też inaczej zdolność przenikania wody wyrażana w gramach wody czy też w rzeczywistości pary wodnej, jaka przechodzi przez materiał barierowy o powierzchni jednego metra w przeciągu 24 godzin w danych warunkach temperatury i wilgotności.
OTR (ang. Oxygen Transmission Rate) – współczynnik transmisji tlenu lub też inaczej zdolność przenikania tlenu wyrażana w centymetrach sześciennych tlenu, jaki przechodzi przez materiał barierowy o powierzchni jednego metra kwadratowego w przeciągu 24 godzin w danych warunkach temperatury i wilgotności.
Barierowości względem wody i tlenu są odwrotnościami transmisji względem wody i transmisji względem tlenu wyrażającymi się wzorami 1/MVTR i 1/OTR.
Homopolimer – rodzaj polimeru zbudowanego z jednego monomeru, czyli podstawowej cegiełki, z której zbudowany jest polimer.
Kopolimer – rodzaj polimeru zbudowanego z co najmniej dwóch rodzajów monomeru, kopolimer wykazuje pewne podobieństwa i różnice w stosunku do homopolimeru, wpływające na jego właściwości fizykochemiczne – w przypadku folii PVC mono kopolimerowej ma ona dużo lepsze właściwości termoformowania niż PVC mono homopolimerowe.

Radek Paruszewski
global business development manager w Klöckner Pentaplast
17 lat doświadczenia w rozwoju i inżynieringu opakowań farmaceutycznych
Kontakt: [email protected]
https://www.kpfilms.com

Michał Miśta
prezes zarządu Xyzum Sp. z o.o.
15 lat doświadczenia w rejestracji produktów leczniczych
Kontakt: [email protected]
https://www.xyzum.com

Artykuł został opublikowany w kwartalniku "Świat Przemysłu Farmaceutycznego" 1/2021

Udostępnij materiał w

Aktualne wydanie

POMÓŻCIE!!!

Podaj adres email
I nie przegap więcej żadnego wydarzenia

Nowości produktowe dla farmacji

Czytaj inne

Partner serwisu

Partner serwisu
Partner
serwisu

Współpracujemy z

  • ŚPK http://swiat-przemyslu-kosmetycznego.pl/
  • pio.jpg http://www.pio.org.pl/
  • logo instytutu magazynowania.jpg http://www.ilim.poznan.pl/
  • urpl.jpg http://www.urpl.gov.pl/
  • romaco-logo.jpg http://www.infarma.pl/
  • GIF - LOGO.jpg http://www.gif.gov.pl/
  • image002.jpg http://www.ispe.org.pl
  • pasmi.jpg http://www.pasmi.pl
  • Inst_Farmaceutyczny_logo.jpg http://www.ifarm.waw.pl
  • jci1.jpg http://www.jagiellonskiecentruminnowacji.pl/
  • ptfarm-małe.jpg http://www.ptfarm.pl
  • pzppf.jpg http://www.producencilekow.pl
  • logo NIL.jpg http://www.nil.gov.pl
  • IG GARMACJA POLSKA.jpg http://www.farmacja-polska.org.pl