Optymalizacja opakowań blistrowych i procesów pakowania dla stałych postaci leków. Aspekty rejestracyjne i techniczne. CZĘŚĆ 4

W tym miejscu chcielibyśmy odwołać się do słynnej książki Frédérica Bastiata pt. „Co widać i czego nie widać”[1]. Parafrazując słowa autora, każda decyzja nie pociąga jednego, a wiele następstw. Jedne są natychmiastowe – te widać, a inne pojawiają się stopniowo – tych nie widać. Dobrze, kiedy możemy je przewidywać. Między złym a dobrym specjalistą jest tylko jedna różnica: pierwszy dostrzega oraz bierze pod uwagę skutki widoczne i bezpośrednie, drugi przewiduje również skutki odległe. Ta różnica ma jednak zasadniczy charakter, gdyż prawie zawsze skutki bezpośrednie są odmienne od ostatecznych. Jak te stwierdzenia odnoszą się do świata opakowań?

Folia blistrowa ma spełniać swoją kluczową rolę, czyli chronić produkt przy jednoczesnym utrzymaniu parametrówspecyfikacji w danym okresie trwałości, w danej strefie klimatycznej – to widać. Jest to niewątpliwie ważna rola, choć nie jedyna. Pamiętajmy, że cykl życiowy produktu nierzadko wynosi kilkanaście lub nawet kilkadziesiąt lat. W tym czasie wybrana przez nas folia będzie pełnić również inne funkcje.

Przykładowo będzie pracować na linii produkcyjnej i tym samym wpływać na jej wydajność oraz efektywność – tego (zwykle) nie widać.

Każdy proces produkcyjny można opisać i kontrolować za pomocą czterech parametrów[2]:

• prędkość (ang. rate) – liczba elementów wytworzonych w jednostce czasu;
• utylizacja (ang. utilization) – efektywny czas pracy maszyny w stosunku do całkowitego, dostępnego czasu pracy urządzenia;
• wydajność (ang. yield) – ilość materiałów zużytych do wyprodukowania dobrych elementów w stosunku do wszystkich zużytych materiałów;
• jakość (ang. quality) – liczba wyprodukowanych dobrych elementów w stosunku do liczby wszystkich wyprodukowanych elementów.

W procesie blistrowania prędkość jako parametr pojawia się przy formowaniu gniazd blistrowych, zasypie uformowanych gniazd produktem, zgrzewaniu uformowanych blistrów folią przykrywkową oraz pakowaniu gotowych blistrów do kartoników jednostkowych. Nieplanowane przestoje maszyny mają wpływ na utylizację. Straty związane z przejściem z rozruchu do produkcji oraz postoje związane z niewłaściwą pracą folii na maszynie wpływają na wydajność. Jak wykażemy w dalszej części artykułu, folia blistrowa wpływa bezpośrednio na wszystkie cztery parametry. Co więcej, dwie bliźniacze folie mogą dawać zupełnie inne efekty, jeśli chodzi o wymienione przez nas atrybuty.

6. OPTYMALIZACJA TECHNOLOGICZNA W OBRĘBIE JEDNEJ TECHNOLOGII BLISTRA Z WYKORZYSTANIEM MATERIAŁÓW WYSOKOEFEKTYWNYCH Z ZACHOWANIEM BARIEROWOŚCI MATERIAŁU

Postęp w rozwoju folii blistrowych, jaki dokonał się przez ostatnie kilkadziesiąt lat, nie ograniczał się jedynie do pogoni za coraz wyższą barierowością. Niektórzy producenci postanowili powalczyć z czymś, co moglibyśmy nazwać „gorszą naturą” folii blistrowych. I tak na rynku możemy znaleźć nowoczesne folie PVdC, które są wolne od typowego dla PVdC wysokiego, a zatem i kłopotliwego współczynnika tarcia (ang. Coefficient of Friction, CoF). Podobnie innowacyjne laminaty na bazie Aclar® charakteryzują się nie tylko niskim współczynnikiem tarcia, ale przede wszystkim pozbawione są problematycznych współczynników obkurczenia. Współczynniki te wpływają na deformację w kierunkach przesuwania się folii na linii produkcyjnej, czyli MD (ang. Machine Direction), i/lub w kierunku poprzecznym, czyli TD (ang. Transverse Direction). Co ważne, te cechy laminatów Aclar® wpływają na to, czy gotowe blistry są płaskie, czy też wyginają się, co może wpływać na efektywność i prędkość lokowania ich w kartonikach jednostkowych.

Przyjrzyjmy się bliżej foliom PVdC. Pomimo niezaprzeczalnych zalet związanych z właściwościami barierowymi dla wody i tlenu wykazują one kilka cech negatywnych związanych ze swoją naturą. Do takich wad należy zaliczyć wspomniany wcześniej wysoki współczynnik tarcia oraz niską temperaturę mięknięcia, a co za tym idzie wysoką lepkość warstwy folii PVdC w kontakcie np. z płytami stacji podgrzewania, częściami stacji formowania czy też z zasypywanymi dozami (szczególnie twardymi czy też miękkimi kapsułkami). Efektem tego mogą być problemy związane z uzyskaniem wysokiej prędkości procesu blistrowania i zasypu, wymuszone przestoje w pracy blistrzarki, straty materiału i produktu. Z naszych analiz (ŚPF 4/2020, wykres nr 1) wynika, że podczas gdy cena materiału blistrowego stanowi od kilku (dla foli mono PVC) do maksymalnie kilkunastu procent całkowitych kosztów wytworzenia blistra (dla najdroższych folii blistrowych, np. laminatów na bazie Aclar® lub folii na bazie wysokobarierowego PVdC), koszty wytworzenia związane z kosztem obsługi blistrzarki, energią elektryczną oraz innymi kosztami stałymi stanowią od ok. 40% do nawet 60% całkowitego kosztu wytworzenia. Natomiast wzrost prędkości pracy maszyny blistrującej o 10% powoduje zmniejszenie kosztu wytworzenia na poziomie od ok. 40% do ok. 50% kosztu zakupu typowej folii na bazie PVdC (czyli np. folii PVdC 60 gsm lub 90 gsm). Podobnie sytuacja ma się w przypadku wzrostu utylizacji linii blistrującej, gdzie każdy nieplanowany przestój maszyny (wynikający z wysokiego współczynnika CoF, wysokiej lepkości warstwy PVdC) obniża teoretyczną wydajność i podwyższa koszt wytworzenia. I tak zwiększenie utylizacji o ok. 10-15% może powodować obniżenie kosztu wytworzenia od ok. 25% do 30% kosztu zakupu typowej folii PVdC!

Opisane przez nas negatywne zjawiska mogą być związane z każdą folią blistrową na bazie PVdC – będą się one jedynie różnić intensywnością. Producenci folii blistrowych ciągle udoskonalają swoje produkty (wcześniej przytoczone przykłady optymalizacji triplex i duplex na bazie PVdC). Alternatywą dla standardowej folii PVdC może być folia o nazwie alfoil® Super Glide, która produkowana jest przez firmę Klöckner Pentaplast. Charakteryzuje się ona niskim współczynnikiem tarcia, niższym o ok. 30% od folii na bazie PVdC oferowanych przez innych producentów (rysunek 1 i zdjęcie 1).

W tym miejscu chcielibyśmy przytoczyć kilka interesujących przykładów projektów z wykorzystaniem folii wysokoefektywnych.

Jeden z naszych klientów mierzył się z problemem przylegania folii PVdC do powierzchni płyt stacji podgrzewania, przez co prędkość procesu blistrowania była w sposób sztuczny utrzymywana na poziomie 48 taktów na minutę, znacznie poniżej maksymalnej prędkości, z jaką mogła pracować blistrzarka. Dzięki zmianie z folii duplex PVdC 90 gsm o standardowej powierzchni na folię duplex PVdC alfoil® Super Glide 90 gsm klient zwiększył prędkość prowadzenia procesu do 60 taktów na minutę, co stanowi zmianę o 21%. Tym samym zyskał on prawie 4 tys. dodatkowych godzin pracy maszyny w ciągu roku. Przełożyło się to w sposób istotny na obniżenie kosztu produkcji!

W innym projekcie klient zmagał się z problemem zasypu tabletek z wykorzystaniem systemu typu brush box. W tym konkretnym przypadku tabletki lokowane były w gniazdach za pomocą sprzężonego systemu zjazdów pionowych (tabletka typu oblong ląduje w gnieździe blistrowym węższym bokiem) oraz brush box (szczotki systemu brush box mają za zadanie przewrócenie tabletki z węższego boku na dłuższy), jednak z powodu dosyć ciasnego spasowania tabletki w gnieździe, system szczotek nie był w stanie położyć wszystkich tabletek na dłuższy bok. Skutkowało to tym, że tabletki, które częściowo wystawały z gniazda, kruszyły się w stacji zgrzewania. Każda taka sytuacja wymuszała na operatorze zatrzymanie linii, usunięcie usterki i powrót do procesu pakowania. Klient próbował sobie radzić z problemem, zmniejszając prędkość pracy blistrzarki do 40 taktów na minutę. Zmiana z PVdC o standardowej powierzchni PVdC na PVdC alfoil® Super Glide wyeliminowała problem zasypu i pozwoliła na przyspieszenie procesu pakowania do 48 taktów na minutę – nie była w stanie przyspieszyć procesu bardziej tylko ze względu na limit prędkości i wydajność kartoniarki. Przyspieszenie od 40 do 48 taktów na minutę pozwoliło klientowi na wyprodukowanie o prawie 1,5 tys. blistrów więcej w ciągu godziny pracy maszyny!

Warto zwrócić uwagę, że zarówno standardowa folia PVdC, jak i folia PVdC alfoil® Super Glide mają ten sam skład jakościowy i ilościowy (rysunek 2) a różnica we współczynniku tarcia, która wynika z nakładania ostatniej warstwy (ang. top coat) PVdC w unikalny sposób, nie jest ujęta w specyfikacji producenta, co oznacza łatwą wymienialność folii PVdC na folię PVdC alfoil® Super Glide (tabela 2).

Innym przykładem optymalizacji z zastosowaniem folii wysokoefektywnych może być zmiana ze standardowej folii PVC/Aclar® na folię symetryczną PVC/Aclar®/PVC. Folie, a w zasadzie laminaty na bazie Aclar®, występują najczęściej w postaci laminatów z folią PVC. Jak każda folia, również folie PVC i Aclar® charakteryzują się współczynnikami obkurczania, które wpływają na ich zachowanie na linii blistrującej i w gotowych blistrach. W przypadku folii PVC i folii Aclar® obie te folie kurczą i rozciągają się pod wpływem temperatury w zupełnie inny sposób (rysunek 3). I tak folia PVC rozciąga się w kierunku TD, a kurczy w kierunku MD, kiedy to folia Aclar® rozciąga się w kierunku MD, a kurczy się w kierunku TD. Obie folie zachowują się więc dokładnie odwrotnie, jednak w gotowym laminacie na bazie PVC i Aclar® zjawisko to przebiega znacznie łagodniej. Może to powodować efekt uboczny w postaci wyginania się (na kształt litery U) blistrów wyprodukowanych ze standardowego laminatu PVC/Aclar® (rysunek 4).

W przypadku laminatów symetrycznych, tzn. PVC/Aclar®/ PVC, folia Aclar® również dąży do obkurczenia w kierunku TD, jednak wsparcie przez symetryczne warstwy folii PVC po obu jej stronach powoduje, że takie obkurczenie jest minimalne i zdecydowanie mniejsze niż w przypadku laminatu PVC/Aclar®. Inną korzyścią płynącą z wykorzystania laminatów symetrycznych na bazie PVC i Aclar® jest to, że warstwa Aclar® nie jest w kontakcie z maszyną. W związku z tym, że jej powierzchnia jest wyjątkowo gładka dosyć często dochodzi do sytuacji, w której folia ta, będąc w kontakcie np. z wypolerowaną powierzchnią dolnej części stacji formowania, potrafi się do niej niejako przyssać. Problem ten rozwiązuje się poprzez nałożenie powłok uniemożliwiających przyleganie warstwy Aclar® do powierzchni stacji formowania, jednak dużo prościej i taniej jest zastosować laminaty symetryczne.

Specyfikacja i cena danej folii to podstawowe, ważne przy wyborze opakowania atrybuty, choć zdecydowanie jednak nie jedyne. Koszt produkcji blistra nie jest związany tylko z kosztem zakupu folii. Wysoka prędkość pracy maszyny blistrującej, brak niezaplanowanych przestojów oraz niskie straty materiału w trakcie procesu blistrowania mają istotny wpływ na końcowy koszt wytwarzania. Możliwość zwiększenia prędkości pracy linii czy też uwolnienie procesu blistrowania od nieplanowanych przestojów w przypadku folii PVC/ PVdC 40 gsm może przynieść oszczędność sięgającą połowy kosztu zakupu folii, zaś w przypadku folii PVC może nawet przewyższyć koszt zakupu samej folii!

Spośród siedmiu opisywanych w tym cyklu artykułów o możliwości optymalizacji niniejsza zasługuje na szczególne wyróżnienie (obok zmiany z technologii CFF na technologię TF, o której pisaliśmy w ŚPF nr 3/2020 i 4/2020). Optymalizacja ta w stosunku do zmiany związanej ze zjawiskiem overpackingu jest zdecydowanie łatwiejsza do implementacji. Dlatego, naszym zdaniem, wymiana niskoefektywnych folii blistrowych na folie wysokoefektywne jest strategią wartą przeanalizowania. Taki rodzaj optymalizacji może dotyczyć niemal każdego wytwórcy, nie zawsze wymaga przeprowadzenia zmiany porejestracyjnej, a pozytywny efekt finansowy pojawia się od razu.

7. OPTYMALIZACJA TECHNOLOGICZNA – ZMIANA GEOMETRII I BARIEROWOŚCI GNIAZDA BLISTROWEGO

Wiele osób utożsamia barierowość gniazda blistrowego jedynie z folią blistrową, a w zasadzie z rodzajem materiału, z jakiego składa się każda z warstw folii, i ich grubością. Okazuje się jednak, że rzeczywistość jest nieco bardziej skomplikowana. Zmiana barierowości gniazda blistrowego nie musi być koniecznie związana ze zmianą barierowości folii blistrowej, a użycie folii barierowej niekoniecznie musi prowadzić do uzyskania spodziewanej bariery gniazda blistrowego.

Barierowość gniazda blistrowego jest wypadkową barierowości folii użytej do produkcji tego gniazda oraz jego geometrii. W trakcie procesu termoformowania folia jest rozciągana do kształtu oprzyrządowania, jej powierzchnia wyjściowa wzrasta, a jednocześnie grubość maleje. Wraz ze zmniejszeniem grubości barierowość folii względem wody czy tlenu ulega wprost proporcjonalnemu zmniejszaniu. Podczas typowego procesu termoformowania grubość wyjściowa folii blistrowej zmniejsza się 2-3-krotnie, co oznacza, że o tyle samo zmniejsza się barierowość uformowanego gniazda. Zmianę tę określa współczynnik rozciągnięcia (ang. draw ratio). Wiodący producenci linii blistrujących i oprzyrządowania projektując gniazda blistrowe, utrzymują współczynnik rozciągnięcia na poziomie od 2 do 2,5. Zdarza się jednak, że niewłaściwa konstrukcja gniazda blistrowego powoduje wzrost tego współczynnika o wartość ponad 3, co jest zjawiskiem zdecydowanie niekorzystnym, prowadzącym do obniżenia barierowości uformowanego blistra silniej niż wynikałoby to z naturalnej utraty bariery formowanej folii blistrowej podczas termoformowania.

Przyjrzyjmy się interesującemu studium przypadku. W jednym z projektów klient zgłosił się do nas z prośbą o pomoc w doborze alternatywnej folii PVC/PVdC do swojego skomercjalizowanego już produktu. W produkcie tym wyniki kluczowego parametru specyfikacji zbliżały się okresowo blisko limitu. Wedle najlepszej wiedzy klienta problemem miała być zbyt wysoka zawartość wody w produkcie już na etapie zwolnienia serii, zaś rozwiązaniem tego problemu miało być zwiększenie barierowości blistra (zwiększenie gramatury warstwy PVdC z 40 gsm do 60 gsm). Podczas pierwszego spotkania pokazano nam rysunki gniazda dla tego produktu (tabela 1, gniazdo blistrowe po lewej). Po ich przeanalizowaniu jasnym stało się dla nas to, że problem można rozwiązać znaczenie prościej niż poprzez zwiększenie gramatury warstwy PVdC. Klient wykorzystał do zapakowania produktu gniazdo blistrowe o rozmiarach znacznie większych niż wskazywałby na to rozmiar i kształt tabletki, a co za tym idzie folia PVC/PVdC 40 gsm, z której uformowane było gniazdo blistrowe, dawała barierę znacznie mniejszą niż można by osiągnąć, wykorzystując gniazdo o wielkości i kształcie zbieżnym z wielkością oraz kształtem tabletki. Najprostszym rozwiązaniem problemu klienta nie była zatem zmiana grubości i barierowości folii blistrowej, a modyfikacja gniazda blistrowego i zwiększenie jego barierowości, co też uczyniliśmy (tabela 1, gniazdo blistrowe po prawej). Nowo zaprojektowane gniazdo blistrowe dawało barierę o 43% wyższą niż gniazdo oryginalne przy zachowaniu materiału o tej samej gramaturze. Aby osiągnąć taką poprawę barierowości dla wybranego przez klienta gniazda blistrowego musielibyśmy użyć folii PVC/PVdC o gramaturze 90 gsm PVdC!

Reasumując, wybór danego poziomu bariery folii blistrowej nie gwarantuje uzyskania oczekiwanego poziomu barierowości blistra. Ponadto optymalizacja geometrii gniazda blistrowego jest w stanie zwiększyć poziom bariery blistra bez konieczności zwiększania barierowości folii blistrowej.

IMPLIKACJE REJESTRACYJNE

Dla wyróżnionych na potrzeby niniejszego cyklu artykułów siedmiu możliwości optymalizacji w tabeli 2 przygotowaliśmy zestawienie obejmujące informacje dotyczące zmiany barierowości folii bazowej i gniazda blistrowego, implikacji rejestracyjnych i proponowanej klasyfikacji odpowiednich zmian porejestracyjnych zgodnie z aktualnymi wytycznymi obowiązującymi w krajach Unii Europejskiej, przy założeniu że warunki przechowywania produktu i zatwierdzony okres ważności nie ulegają zmianie (w przeciwnym wypadku skutkowałoby to koniecznością złożenia co najmniej jednej zmiany typu II).

Klasyfikacja ma charakter poglądowy i w konkretnym wypadku może się różnić w zależności od szczegółów zmiany, spełnienia bądź braku spełnienia określonych warunków (np. dostępności satysfakcjonujących wyników trzymiesięcznych badań stabilności wykonanych zgodnie z wytycznymi ICH dla dwóch serii pilotażowych) oraz dostępności konkretnych dokumentów i danych.

Przykładowo argumentem przemawiającym za tym, że w przypadku optymalizacji nr 7 – zmiana kształtu gniazda blistrowego ma zastosowanie zmiana typu IA o kodzie B.II.e.4 a), jak zaproponowano w tabeli 2, nie zaś zmiana typu II o kodzie B.II.e.4 b) (zmiana w kształcie lub wymiarach dotycząca podstawowego elementu opakowania, która może mieć istotny wpływ na podawanie, stosowanie, bezpieczeństwo lub trwałość produktu leczniczego), mogą być obliczenia/wyniki badań potwierdzające, że zmiana przestrzeni head space o kilka-kilkanaście procent nie przekłada się znacznie na zwiększenie ilości wody i tlenu (tzw. initial moisture and oxygen content), nie powinna zatem mieć istotnego wpływu na trwałość produktu leczniczego (oczywiście przy nie pogorszonej barierowości samego gniazda blistrowego).

Innym przykładem jest opisywana w części 2 niniejszego cyklu artykułów optymalizacja nr 2 – zmiana obecnego dostawcy na tańszego (ŚPF 4/2020). Ta prosta zdawałoby się zmiana dla stałych postaci leków zarejestrowanych na rynkach europejskich zasadniczo nie ma implikacji rejestracyjnych, o ile w zatwierdzonej dokumentacji nie figurują dane dostawcy lub wytwórcy elementów bądź materiałów opakowania, które skutkują koniecznością złożenia zmiany typu IA o kodzie: B.II.e.7 b) czy też inne szczegółowe informacje dotyczące materiałów, np. odmienny skład jakościowy bądź ilościowy, specyfikacja, którą jest w stanie spełnić tylko jeden produkt od konkretnego dostawcy, nazwa handlowa materiału czy też kod folii. Zmiana ta wymaga zatem dokonania dokładnego przeglądu zatwierdzonej dokumentacji oraz potencjalnej zmiany klasyfikacji i/lub konieczności złożenia dodatkowych zmian w zależności od wyniku przeprowadzonej weryfikacji.

PODSUMOWANIE

Optymalizacja kosztu opakowania czy też kosztów procesu pakowania może, jak staraliśmy się wykazać, rozgrywać się na wielu płaszczyznach, a każda z zaprezentowanych optymalizacji posiada swój specyficzny charakter. Dobór strategii zależy od koncepcji przyjętej przez wytwórcę i potencjału do wygenerowania oszczędności postawionych w kontrze do nakładu pracy, czasu, środków i wolumenu sprzedażowego. W celu oszacowania zysku i kosztu jego wygenerowania zdecydowanie zalecamy wykorzystanie modeli kosztowych opartych o TCO (Total Cost of Ownership).

Warto zauważyć, że opisane w niniejszym cyklu artykułów optymalizacje mogą stanowić odrębne przedsięwzięcie, bądź też stać się częścią większego projektu. Jest to o tyle istotne, że w cyklu życiowym każdego produktu są specyficzne momenty, które stanowią znakomitą okazję do dokonania przeglądu pod kątem możliwości wdrożenia potencjalnych optymalizacji. Jednym z nich jest niewątpliwie transfer technologii, który obok zmiany wytwórcy zwykle wiąże się z koniecznością przeprowadzenia wielu dodatkowych zmian w transferowanym produkcie. Jako że jest właściwie pewne, że będą one miały swoje implikacje rejestracyjne, transfer technologii jest świetnym wehikułem pozwalającym na jednoczesne zgłoszenie i zatwierdzenie zmian związanych z optymalizacją opakowań i procesów pakowania.

Słowniczek:

Folie/materiały opakowaniowe wysokoefektywne – alternatywna wersja standardowych pierwowzorów folii/materiałów, pozbawiona wad wpływających na ich zachowanie na linii pakującej i mających korzystny wpływ na prędkość, z jaką można z nimi pracować, utylizację czy wydajność. Przykładem może być alfoil® Super Glide lub symetryczny laminat PVC/Aclar®/PVC.

FTIR (ang. Fourier Transformation Infrared) – spektroskopia w podczerwieni z transformacją Fouriera, będąca jedną z podstawowych metod identyfikacji surowców.

Gniazdo blistrowe (ang. blister cavity) – uformowana część blistra, której zadaniem jest ochrona produktu leczniczego przed niekorzystnym wpływem czynników zewnętrznych (np. wody, tlenu, światła, zanieczyszczeń, sił zewnętrznych).

MD (ang. Machine Direction) – kierunek zgodny z kierunkiem przesuwania się folii na linii produkcyjnej.

TD (ang. Transverse Direction) – kierunek poprzeczny w stosunku do kierunku przesuwania się folii na linii produkcyjnej.

System zasypu typu brush box – jeden z podstawowych systemów zasypu produktów stałych (tabletki, kapsułki), opierający się na zestawie szczotek, których celem jest zagarnięcie produktu do gniazd oraz ich odpowiednie ustawienie.

TCO (ang. Total Cost of Ownership) – jest to całkowity koszt pozyskania, instalowania, użytkowania, utrzymywania i w końcu pozbycia się aktywów w firmie na przestrzeni określonego czasu. W naszym przypadku jest to metoda kalkulacji kosztu wytworzenia produktu farmaceutycznego blistrowego, w której pod uwagę nie bierze się jedynie kosztu zakupu folii blistrowych, ale również koszt procesu produkcji, niekiedy również koszt magazynowania i logistyki.

Współczynnik rozciągnięcia (ang. draw ratio) – współczynnik określający zmianę grubości folii nieuformowanej do grubości folii po uformowaniu do kształtu gniazda blistrowego. Typowy współczynnik rozciągnięcia waha się w przedziale 2-2,5 (wielkość bezwymiarowa).

Zmiany porejestracyjne (ang. variations) – zmiany w zarejestrowanej dokumentacji produktu leczniczego i/lub w warunkach pozwolenia na dopuszczenie do obrotu klasyfikowane ze względu na poziom ryzyka oraz potencjalny wpływ na jakość, bezpieczeństwo i skuteczność produktu. Aktualnie obowiązujące regulacje na rynkach europejskich wprowadzają podział na zmiany: niewielkie typu IA (nie wymagające wcześniejszego zatwierdzenia, zgłaszane w terminie do 12 miesięcy od ich wprowadzenia), niewielkie typu IB, istotne typu II oraz rozszerzenie pozwolenia na dopuszczenie do obrotu. Na poziomie europejskim regulowane są one przez rozporządzenie Komisji Europejskiej 1234/2008 z dnia 24 listopada 2008 r.

Bibliografia:

1. Frédéric Bastiat, „Co widać i czego nie widać”. Wydawnictwo Fijorr, 2020
2. Hansen, Robert C (2011) „Overall Equipment Effectiveness (OEE)”, Industrial Press, US.
3. Regulation 1234/2008 concerning the examination of variations to the terms of marketing authorisations for medicinal products for human use and veterinary medicinal products, https://eur-lex.europa.eu/legal-content/EN/TXT/PDF/?uri=CELEX:02008R1234-20130804&qid= 1623666789989&from=EN (wersja ujednolicona, dostęp dn. 14.04.2021 r.).
4. Guidelines on the details of the various categories of variations, on the operation of the procedures laid down in Chapters II, IIa, III and IV of Commission Regulation (EC) No 1234/2008 of 24 November 2008 concerning the examination of variations to the terms of marketing authorisations for medicinal products for human use and veterinary medicinal products and on the documentation to be submitted pursuant to those procedures (2013/C 223/01), https://eur-lex.europa.eu/LexUriServ/LexUriServ.do?uri=OJ:C:2013:223:FULL:EN:PDF (dostęp dn. 14.04.2021 r.).

Radek Paruszewski
global business development manager w Klöckner Pentaplast
18 lat doświadczenia w rozwoju i inżynieringu opakowań farmaceutycznych
Kontakt: r.paruszewski@kpfilms.com
https://www.kpfilms.com

Michał Miśta
prezes zarządu Xyzum Sp. z o.o.
16 lat doświadczenia w rejestracji produktów leczniczych
Kontakt: michal.mista@xyzum.com
https://www.xyzum.com

Artykuł został opublikowany w kwartalniku "Świat Przemysłu Farmaceutycznego" 2/2021