Nowoczesne formy leków, czyli nie samą tabletką żyje farmacja

Powszechnie znane postacie leków, takie jak tabletki, kapsułki, peletki czy forma ODT (z ang. Orally Disintegrating Tablet – tabletka rozpadająca się w jamie ustnej) nikogo już nie zaskakują. Co natomiast ze znieczulającym lizakiem, minitabletką z enzymem trawiennym, „inteligentnym” lekiem przeciwnowotworowym, który wie, gdzie powinien dotrzeć czy słomką z antybiotykiem? Przejdźmy zatem do opisu tych i kilku innych nowoczesnych form leków.

Lizaki nie tylko dla dzieci

Lizaki, podobnie jak inne słodkości – cukierki, żelki, czekoladki, od dawna widoczne są nie tylko w sklepach, lecz również w aptekach. Przemyca się w nich głównie witaminy, minerały, ekstrakty ziołowe i niestety, całe mnóstwo cukru. Forma ta dedykowana jest głównie dzieciom, co w środowisku aptekarskim wzbudza sporo kontrowersji. Wielu uważa bowiem, iż słodycze nie powinny być mylone z lekarstwami, gdyż obniża to świadomość dzieci, jak i również rodziców, na temat produktów leczniczych. Co jednak w przypadku, gdy lizak stanowi nośnik dla substancji silnie przeciwbólowej? Taki pomysł został zastosowany w przypadku leku Actiq, zawierającego cytrynian fentanylu – substancji z grupy opioidów do uśmierzania silnego bólu. Lizak ten należy umieścić pomiędzy policzkiem, a dziąsłem, tak, aby jak najwięcej API dostało się przez błonę śluzową, a następnie do krwiobiegu. Jest to więc postać mukoadhezyjna. Mechanizm mukoadhezji umożliwia szybkie i efektywne działanie, ze zminimalizowaniem skutków ubocznych leku. Lizak Actiq zawiera około 2 gramów cukru, więc po jego zastosowaniu zaleca się umycie zębów. Jednak przy tak poważnych wskazaniach, można przymknąć oko na tę niedogodność.

Leczniczy napój

Ciekawym pomysłem jest również wspomniana wcześniej słomka z antybiotykiem. Zastosowana tu technologia nie jest jednak innowacyjna, gdyż postacią leku są peletki z substancją czynną. Peletki stanowią odmianę granulatu i występują w postaci kulek (nazywanych też mikrokulkami) o średnicy 0,5 – 2,0 mm. Peletki otrzymuje się poprzez granulację na mokro, powlekanie rdzeni, stapianie, przecieranie lub wytłaczanie, czyli ekstruzję.

W pierwszym przypadku przygotowuje się rdzenie z kryształów wybranej substancji pomocniczej, na przykład sacharozy, a następnie powleka się je zawiesiną lub roztworem substancji czynnej. Możliwe jest również naniesienie API na rdzenie w postaci proszku. Konieczne jest wówczas dodatkowe i jednoczesne zwilżanie rdzeni roztworem. W celu modyfikowania uwalniania substancji leczniczej, gotowe peletki można pokryć właściwymi polimerami. Peletki pozyskiwane w procesie granulacji na mokro, czyli w granulatorach szybkoobrotowych, również można poddać powlekaniu, po odpowiednim wysuszeniu granulek. Metoda stapiania wykorzystywana jest dla peletek o zmodyfikowanym (zwykle przedłużonym) uwalnianiu. Jest to forma granulacji na mokro, jednak zamiast rozpuszczalnika stosuje się stopioną substancję modyfi kujacą uwalnianie, przykładowo monostearynian glicerolu. W metodzie przecierania wykorzystuje się odpowiednio dobrane sito o średnicy oczek 0,5 – 1,2 mm, przez które przeciera się mieszaninę substancji leczniczej z lepiszczami. Uzyskanym „nitkom” nadaje się kulisty kształt w komorze sferonizatora, a nastepnie poddaje się suszeniu i ewentualnie powlekaniu. Najbardziej zaawansowaną technologią otrzymywania peletek jest ekstruzja na gorąco w ekstruderze z użyciem termoplastycznych polimerów, takich jak hydroksypropyloceluloza, etyloceluloza, kopolimery kwasu metakrylowego i wiele innych.

W preparacie Clarosip peletki zawierające klarytromycynę umieszczono wewnątrz słomki, tak, aby pijąc napój, dostarczać jednocześnie lek do organizmu. Pomysł ten wydaje się niezwykle atrakcyjny dla małych pacjentów. Taka forma leku obecnie nie występuje na polskim rynku, więc może będzie to inspiracja dla rodzimych fi rm farmaceutycznych.

Minitabletka dla minipacjentów i nie tylko

Pomocna dla dzieci, jak również pacjentów geriatrycznych i z zaburzeniami psychicznymi, może być także minitabletka. Jest to tabletka otrzymywana w standardowy sposób poprzez bezpośrednie tabletkowanie lub granulację na sucho bądź na mokro, jednak wyrożnia ją jej wielkość. Minitabletka ma bowiem zazwyczaj średnicę 2 – 3 milimetrów. Właściwość ta wydaje się szczególnie użyteczna wśród pacjentów, którzy mają trudności z połykaniem. Minitabletki mają też zaletę dla wytwórcy – nie jest bowiem konieczne wytwarzanie różnych dawek leku. Minitabletka stanowi jedną dawkę, wobec czego pacjent stosuje taka ilośc minitabletek, jaka jest mu indywidualnie zalecona. Postać tę można zamknąć w kapsułce, na przykład w celu modyfi kowania uwalniania substancji czynnej lub zamaskowania smaku czy umieścić minitabletki w saszetkach. Przykładami dostępnych na rynku minitabletek są preparaty Orfiril long, zawierający kwas walproinowy czy Enzym Lefax forte lub Pangrol z pankreatyną.

Nietypowy żel dla nietypowych wskazań

Interesujący nośnik dla substancji czynnej stanowi też postać organożelu. Organożel to niekrystaliczny układ, w którym organiczna ciecz, na przykład olej roślinny, mineralny lub rozpuszczalnik organiczny żelowany jest odpowiednio dobraną substancją. Najwiekszą zaletą organożelu jest jego termoodwracalność. Oznacza to, że termożel występuje w formie stałej, a po podaniu pacjentowi zmienia swoją postać na półpłynną, dzieki czemu można uzyskać pożądaną adhezyjność, biokompatybilność, rozpuszczalność czy uwalnianie substancji czynnej. Ponadto, organożele nie są toksyczne i potrafi ą zaadsorbować znaczne ilości substancji leczniczej, bez względu na jej hydrofilowy czy hydrofobowy charakter. Organożele mają również właściwości antybakteryjne, antywirusowe i przeciwgrzybicze, dzięki czemu idealnie sprawdzają się w leczeniu ran i poparzeń, nie narażając pacjenta na kontaminację. Dodatkowym atutem tej formy żelu jest jej stosunkowo niska cena oraz długa data ważności, w odróżnieniu od hydrożelu, czyli żelu na bazie wody. Pewnymi niedogodnościami organożeli przy skali produkcyjnej są konieczność stosowania materiałów o wysokiej czystości, aby przypadkiem nie zmienić właściwości żeli oraz ścisła kontrola warunków środowiskowych, aby uniknąć zmętnienia żelu. Organożele wciąż są intensywnie badane pod kątem nowym zastosowań w farmacji, między innymi do leczenia zaburzeń psychicznych (organożele z kwetiapiną, wenlafaksyną czy lorazepamem), chronicznego bólu w przebiegu migreny i artretyzmu (organożel z cyklobenzapryną), nadciśnienia (organożel z metoprololem), stanów zapalnych różnego pochodzenia (organożel z kwasem mefenamowym) czy atopowego zapalenia skóry (organożel z sylimaryną).

Wszechobecne nanocząstki – niezawodne również w farmacji

Do zdecydowanie nowoczesnych sposobów podawania substancji czynnych można zaliczyć wykorzystanie nanonośników. Nanonośniki o optymalnych właściwościach fizykochemicznych i biologicznych są łatwiej przyjmowane przez komórki, niż duże cząsteczki, dzięki czemu można je z powodzeniem zastosować w terapiach celowanych, znanych już składnikow bioaktywnych. Wśród najszerzej stosowanych i testowanych nanoprzekaźników można wymienić liposomy, dendrymery, nanocząstki na bazie tłuszczów stalych oraz polimery. W celu połączenia substancji leczniczej z nanonośnikiem wystarczy ją zaadsorbować, przyłączyć kowalentnie do powierzchni nanoprzekaźnika lub zastosować proces enkapsulacji.

Najlepiej poznanym nanonośnikiem są liposomy, które mają zdolność do zwiększenia rozpuszczalności substancji aktywnej i polepszenia jej właściwości farmakokinetycznych. Obecnie, nanoprzekaźniki liposomowe stosuje się do dostarczania neurotransmiterów (na przykład serotoniny), antybiotyków oraz leków przeciwnowotworowych, przeciwzapalnych i na reumatyzm.

Nanocząstki na bazie lipidów badane są pod kątem wielu różnych dróg podawania: przezskórnego, doocznego, doustnego, płucnego oraz doodbitniczego. Niewątpliwymi zaletami tych nośnikow jest ich dobra stabilność i tolerancja, wysoka ochrona substancji aktywnej przed degradacją oraz możliwość kontrolowanego uwalniania.

Nanocząstki polimerów, o średnicy 10 do 100 nanometrów, uzyskiwane są z polimerów syntetycznych, przykładowo poliakrylamidu czy poliakrylanu lub z polimerów naturalnych, takich jak albuminy, DNA, chitozan czy żelatyna. Inna klasyfikacja dzieli nanocząstki polimerowe na biodegradowalne, na przykład polimleczany i niebiodegradowalne, przykładowo poliuretan. Zastosowanie polimerów biodegradowalnych posiada najwięcej zalet, materiały te bowiem są stabilne we krwi, nietoksyczne i nieimmunogenne. Ponadto, nie wywołują odpowiedzi zapalnej oraz nie tworzą skrzeplin. Substancję leczniczą można połączyć z powierzchnią polimeru podczas lub już po etapie polimeryzacji. Polimery w postaci nanocząstek stosowane są powszechnie jako nośniki wielu leków, w tym leków przeciwnowotworowych (karboplatyna, 5-fluorouracyl), przeciwgrużliczych (ryfampicyna), antybiotyków (analogi beta-laktamów), przeciwgrzybiczych (klotrimazol) czy przeciwtrądzikowych i przeciwzapalnych (octan retinylu).

Kolejna grupa nanonośników to dendrymery, czyli związki organiczne o dobrze określonej i regularnej budowie oraz wielkości. Posiadają one unikalne cechy fizykochemiczne, zależne od ich grup funkcyjnych i powszechnie występują w organizmie. Dzięki temu, można dowolnie modyfikować właściwości dendrymerów poprzez zmianę ich podstawników. Dendrymery stosowane są głównie w terapiach przeciwnowotworowych i przeciwzapalnych, gdyż pozwalają na dotarcie leku do specyficznych struktur organizmu wymagających leczenia.

Wyzwania sprzyjające rozwojowi

Dzięki szybkiemu rozwojowi farmacji, medycyny i biotechnologii oraz coraz to większym wymaganiom pacjentów, rynek farmaceutyczny dąży do personalizacji leczenia i uwzględnienia wszystkich jego aspektów. Nie wystarczy już bowiem podanie substancji leczniczej pacjentowi, bez względu na jej efekty uboczne czy nieprzyjemne doznania i problemy z podaniem. Mimo, iż wytwórcom leków może być ciężko sprostać narastającym wymaganiom, niewątpliwie, pojawiające się wyzwania sprzyjają dalszemu rozwojowi branży farmaceutycznej.

Bibliografia

• Thabet Y., Klingmann V., Breitkreutz J., Drug Formulations: Standards and Novel Strategies for Drug Administration in Pediatrics, The Journal of Clinical Pharmacology, październik 2018.
• Mehta D., Rathod H., A Review on Pharmaceutical Gel, International Journal of Pharmaceutical Sciences, październik 2015.
• Włodarski K., Sawicki W., Innowacyjny proces ekstruzji na gorąco (Hot Melt Extrusion) w technologii stałej postaci leku, Farmacja polska, kwiecień 2013.
• Esposito C. L., Kirilov P., Roullin V. G., Organogels, promising drug delivery systems: an update of state of the art and recent applications, Journal of Controlled Release, grudzień 2017.
• Wilczewska A., Niemirowicz K., Markiewicz K., Car H., Nanoparticles as drug delivery systems, Pharmacol Reports, 2012.

Wiktoria Zych
Specjalista ds. Formulacji,
Centrum Badań i Rozwoju „Pozlab”

Artykuł został opublikowany w kwartalniku "Świat Przemysłu Farmaceutycznego" 4/2020