Nowe możliwości sporządzania preparatów wielozbiornikowych z użyciem innowacyjnych peletek startowych PharSQ® Spheres CM

Taką formę leku tworzy wiele samodzielnych podjednostek (mikrozbiorników), z których każda jest autonomicznym nośnikiem leku, uwalniającym substancję leczniczą w sposób zaplanowany i niezależny od pozostałych podjednostek. W przypadku stałych, doustnych postaci leku układy wielokompartmentowe, takie jak minigranulki, minitabletki czy też peletki, zamykane są zwykle w kapsułkach twardych lub prasowane do postaci tabletek, co ułatwia ich konfekcjonowanie, a także zwiększa komfort przyjmowania leku przez pacjenta.

W porównaniu z układami jednozbiornikowymi (konwencjonalne tabletki i kapsułki) wielokompartmentowe postacie leku oferują wiele korzyści zarówno z punku widzenia producenta leku, jak i pacjenta. Stwarzają one m.in. nowe możliwości modyfi kacji dostępności farmaceutycznej i biologicznej niektórych substancji leczniczych. Co więcej, preparaty o modyfikowanym uwalnianiu mogą być dzielone na mniejsze części i przyjmowane wraz z pokarmem lub płynem bez zmiany charakterystyki uwalniania substancji leczniczej, co jest szczególnie korzystne w przypadku dzieci i osób starszych, którzy mają problem z połykaniem. Interesującym rozwiązaniem są dostępne na rynku wielozbiornikowe postacie leku zawierające jednocześnie mikrozbiorniki o różnej szybkości uwalniania substancji leczniczej, np. formy szybko uwalniające i o przedłużonym uwalnianiu. W przypadku terapii przeciwbólowej takie rozwiązanie przynosi pacjentowi szybkie uśmierzenie bólu niedługo po zażyciu preparatu, a następnie długotrwały efekt analgetyczny. Konieczność rzadszego przyjmowania leku podnosi podatność pacjenta na farmakoterapię i zwiększa jej bezpieczeństwo. Zagadnienie bezpieczeństwa stosowania leków jest szczególnie istotne w przypadku leków o przedłużonym uwalnianiu, które zwykle zawierają bardzo dużą dawkę substancji leczniczej. Systemy wielokompartmentowe uważane są za najbardziej odporne na niekontrolowane, uderzenioweuwolnienie dużej dawki leku (ang. dose dumping) w przypadku uszkodzenia formy leku (np. przypadkowe rozgryzienie) lub spożycia alkoholu [1,2,3,4].

Najbardziej rozpowszechnionymi obecnie postaciami leku wielozbiornikowego są peletki zamknięte w kapsułkach żelatynowych twardych lub sprasowane do postaci tabletek (ang. Multiple Unit Pellet System, MUPS). Peletki to kuliste ziarna (mikogranulki, mikrokulki) zbudowane najczęściej z rdzenia pokrytego przynajmniej jedną otoczką polimerową, która może pełnić różne funkcje, np. chronić lek przed kwaśnym środowiskiem żołądka, regulować szybkość uwalniania substancji leczniczej. Zwykle stosowane są peletki o średnicach od 0,2 do 1,5 mm, choć spotykane są również ziarna o innych rozmiarach. FDA (Amerykańska Agencja Żywności i Leków) sugeruje, że maksymalna wielkość peletek nie powinna przekraczać 2,5-2,8 mm5,6. Peletki w skali przemysłowej otrzymuje się zwykle na drodze peletyzacji bezpośredniej bądź poprzez powlekanie obojętnych rdzeni (tzw. peletek startowych). W pierwszym przypadku sporządza się masę granulacyjną zawierającą substancję leczniczą i przynajmniej jedną substancję pomocniczą. Taki granulat poddaje się procesom ekstruzji i sferonizacji, a po wysuszeniu sferyczne ziarna powleka się otoczką polimerową. W efekcie otrzymuje się peletki zawierające substancje lecznicze wewnątrz rdzenia. Peletyzacja na drodze powlekania obojętnych rdzeni (pośrednia) wymaga stosowania tzw. peletek startowych, które nie zawierają substancji leczniczej. Substancja lecznicza nanoszona jest na nie w postaci roztworu, zawiesiny bądź też proszku zwilżanego roztworem substancji wiążącej. Po naniesieniu substancji leczniczej peletki zwykle są powlekane otoczkami polimerowymi. W przypadku leków o modyfi kowanym uwalnianiu szybkość uwalniania regulowana jest przez rodzaj polimeru i grubość otoczki [7,8].

W niniejszym artykule przedstawiono różne rodzaje peletek startowych (obojętne rdzenie niezawierające substancji leczniczej), które stanowią materiał wyjściowy do produkcji wielokompartmentowych postaci leku. Ich właściwości fizykochemiczne oraz funkcjonalne, zwykle niebędące częścią specyfi kacji, mogą okazać się istotnym czynnikiem decydującym o przebiegu procesu nanoszenia substancji leczniczej, a także o właściwościach końcowej formy leku. Warto więc poświęcić im trochę uwagi przed przystąpieniem do prac rozwojowych.

1. Rodzaje peletek startowych (rdzeni)

Obojętne rdzenie zbudowane są z powszechnie stosowanych w przemyśle farmaceutycznym substancji pomocniczych, które same pozbawione są działania farmakologicznego i nie oddziałują z substancją leczniczą w sposób mogący niekorzystnie wpłynąć na jej stabilność i/lub efektywność działania. Na rynku dostępnych jest wiele rodzajów peletek startowych, które zawierają w swoim składzie substancje, takie jak sacharoza, skrobia, celuloza mikrokrystaliczna, laktoza, różne alkohole polihydroksylowe czy też krzemionkę[9,10].

Najwcześniej, jako obojętne rdzenie do produkcji preparatów wielozbiornikowych, zaczęto wykorzystywać peletki cukrowe, co było związane z wprowadzeniem na rynek kapsułek żelatynowych twardych jako alternatywy dla tabletek i rozwojem biofarmaceutycznej koncepcji modyfikowanego uwalniania substancji leczniczej w latach 50. ubiegłego wieku. Składają się one z sacharozy, która zwykle stanowi do 92% ww. produktu, pozostała część to skrobia kukurydziana. Na rynku jest dostępna szeroka gama peletek cukrowych, a proporcje pomiędzy ilością sacharozy i skrobi mogą się różnić w zależności od producenta. Peletki cukrowe są rozpuszczalne w wodzie i higroskopie, co często stanowi wyzwanie podczas powlekania. Pochłonięta woda nie ulega desorpcji i może stanowić problem dla substancji leczniczych wrażliwych na wilgoć. Dlatego też na rynek wprowadzono alternatywne produkty. Najchętniej stosowanymi zamiennikami są peletki celulozowe składające się w 100% z celulozy mikrokrystalicznej. Są one nierozpuszczalne w wodzie, charakteryzują się dużą sferycznością i wysoką odpornością mechaniczną. Dzięki temu nanoszenie substancji leczniczej może odbywać się dużo szybciej, co przekłada się na skrócenie czasu powlekania i ograniczenie kosztów produkcji. Jednak coraz częściej raportowane są problemy, takie jak absorpcja niektórych substancji leczniczych na powierzchni włókien celulozowych, co
wpływa na ich uwalnianie z formy leku. Innym, dostępnym na rynku rozwiązaniem są peletki startowe składające się z alkoholi polihydroksylowych, np. izomalt, mannitol, ksylitol. Promowane są ze względu na ich niski indeks glikemiczny i brak działania karcynogennego. Podobnie jak peletki cukrowe, są jednak rozpuszczalne w wodzie i higroskopijne [10,11,12,13].

Nowością na rynku są peletki startowe oparte na dwuzasadowym fosforanie wapnia (fosforanowe) PharSQ® Spheres CM. Jest to produkt współprzetworzony, który składa się w 80% z bezwodnego wodorofosforanu wapnia i w 20% z celulozy mikrokrystalicznej, czyli dwóch dobrze znanych farmakopealnych substancji pomocniczych. Podobnie jak peletki celulozowe, nie rozpuszczają się one w wodzie i charakteryzują się niską higroskopijnością, co znacznie ułatwia prowadzenie procesów technologicznych. Wysoka zawartość bezwodnego wodorofosforanu wapnia determinuje właściwości fizykochemiczne obojętnych rdzeni [14], a znaczne rozproszenie celulozy mikrokrystalicznej ogranicza kontakt jej włókien z cząstkami substancji leczniczych, niwelując przy tym możliwość absorpcji leku.

2. Porównanie właściwości wybranych peletek startowych

Powlekanie obojętnych rdzeni jest pierwszym etapem produkcji wielozbiornikowych postaci leku, a o jego przebiegu decyduje nie tylko odpowiedni dobór parametrów procesowych, ale także właściwości fizykochemiczne samych peletek startowych. Jako najistotniejsze i najczęściej wymieniane są kształt i rozkład wielkości cząstek, chropowatość powierzchni, powierzchnia właściwa oraz gęstość i wytrzymałość mechaniczna. Wszystkie te cechy mają znaczący wpływ na przebieg procesu powlekania, grubość i równomierność powłoki, a co za tym idzie na jakość produktu leczniczego [11,15].

Na rycinach 1-4 oraz w tabeli 1 zestawiono porównanie niektórych właściwości wybranych peletek startowych. Wyniki są częścią badań wykonanych we współpracy z Wydziałem Farmaceutycznym Gdańskiego Uniwersytetu Medycznego, które zostały zaprezentowane podczas konferencji AAPS 2019 PharmSci 360 zorganizowanej przez American Association of Pharmaceutical Scientists16.

Należy zaznaczyć, że obojętne rdzenie oferowane przez różnych producentów różnią się przedziałami wielkości cząstek. Przed przystąpieniem do testów próbki zostały przesiane pomiędzy sitami 500 μm a 710 μm w celu uzyskania ziaren o podobnych rozmiarach i uniknięcia wpływu wielkości cząstek na uzyskane wyniki.

Wyniki analiz przedstawione w tabeli 1 pokazują istotne różnice we właściwościach analizowanych rdzeni. Przede wszystkim peletki celulozowe oraz fosforanowe są nierozpuszczalne w wodzie w przeciwieństwie do peletek cukrowych i z izomaltu. Peletki PharSQ® Spheres CM charakteryzują się najmniejszą zawartością wilgoci, bardzo dużą gęstością zarówno nasypową, jak i ubijaną, co w połączeniu z wysoką sferycznością ziaren skutkuje bardzo dobrą zdolnością płynięcia. Sypkość wszystkich badanych produktów jest bardzo dobra, jednakże można zauważyć znacznie niższy indeks Carra (wskaźnik zagęszczalności) peletek cukrowych i peletek z izomaltu w porównaniu z peletkami celulozowymi oraz fosforanowymi. Odczyn płynu uzyskanego przez rozpuszczenie / zawieszenie
10% wagowych rdzeni w wodzie jest zbliżony do obojętnego z wyjątkiem peletek z izomaltu, gdzie pH jest przesunięte w kierunku kwaśnym. Peletki te charakteryzują się także najniższą sferycznością w porównaniu z pozostałymi produktami.

Wyniki odporności mechanicznej na zgniatanie oraz wytrzymałość na rozciąganie (ang. tensile strenght) rdzeni opartych na fosforanie wapnia wydają się być stosunkowo niskie w porównaniu z pozostałymi testowanymi produktami. Wynika to z właściwości wodorofosforanu wapnia, ponieważ jest to materiał kruchy, którego kryształy ulegają kruchemu pękaniu pod wpływem przyłożonej siły nacisku. Mimo to należy zauważyć, że ścieralność peletek fosforanowych jest zbliżona do peletek celulozowych i znacznie niższa od peletek cukrowych oraz z izomaltu. Można to zaobserwować podczas testu odporności mechanicznej na ścieranie w aparacie oscylacyjnym (4 minuty, 400 oscylacji/min). Po zakończeniu badania peletek nierozpuszczalnych w wodzie (peletki celulozowe i fosforanowe) szklane ścianki naczynia friabilatora są czyste, lecz w przypadku peletek rozpuszczalnych w wodzie (peletki cukrowe i z izomaltem) są one pokryte drobnym, trudnym do usunięcia pyłem.

3. Możliwości tabletkowania peletek startowych opartych na fosforanie wapnia

Wprawdzie podstawową formą preparatów wielozbiornikowych są kapsułki żelatynowe twarde, jednak coraz popularniejsze staje się tabletkowanie peletek powleczonych otoczkami polimerowymi. Ta nowoczesna technologia umożliwia uzyskanie postaci leku bardzo dogodnej dla pacjenta (zwłaszcza pod względem dawkowania) i uważana jest za korzystniejszą od kapsułek żelatynowych twardych. Tabletki są najbardziej powszechnymi stałymi, doustnymi postaciami leku, a ich produkcja jest znacznie łatwiejsza i tańsza od kapsułkowania. Tabletkę z peletkami można dowolnie dzielić i nie ma to istotnego wpływu na osiągnięcie efektu modyfikowanego, np. przedłużonego uwalniania. Podczas kompresowania peletek podstawowe znaczenie ma odpowiednia wytrzymałość rdzeni i otoczki na siłę nacisku wywieranego przez stemple tabletkarki. Nie bez znaczenia jest też rodzaj substancji wypełniających w składzie masy tabletkowej. Najbardziej korzystne wydaje się połączenie składników o różnych właściwościach mechanicznych, np. kruchych i plastycznych [17].

W opisanych poniżej badaniach oceniono możliwość tabletkowania rdzeni (peletek startowych) opartych na dwuzasadowym fosforanie wapnia. Peletki PharSQ® Spheres CM powleczono dwoma rodzajami otoczek polimerowych: szybko rozpuszczającą się (AquaPolish®P blue 060.55G) oraz dojelitową (AquaPolish®P rot MR 3245 E) firmy Biogrund (Hünstetten, Niemcy). Przyrost masy rdzeni w pierwszym przypadku wynosił 10%, a w drugim 15%. Przygotowano masy tabletkowe składające się z 50% powleczonych peletek, 47,5% mieszaniny 1 : 1 bezwodnego fosforanu dwuwapniowego (DI-CAFOS® A150) oraz celulozy mikrokrystalicznej (typ 102), 2% substancji rozsadzającej (krospowidon) i 0,5% substancji smarującej (stearynian magnezu). Wszystkie składniki mieszano przez 10 min w mieszalniku Turbula® mixer (Willy A. Bachofen AG, Muttenz, Szwajcaria) przy prędkości obrotowej 32 obr./min, a uzyskane masy tabletkowe prasowano do postaci tabletek za pomocą tabletkarki rotacyjnej Fette 102i (Fette Compacting GmbH, Schwarzenbek, Niemcy), wyposażonej w stemple okrągłe, płaskie o średnicy 12 mm, stosując maksymalną dla tego typu stempli siłę nacisku głównego 25 kN przy 62,5 obr./min rotora.

Na rycinie 5 przedstawiono zdjęcia mikroskopowe sporządzonych tabletek po ich przełamaniu, z widocznymi peletkami powleczonymi otoczkami polimerowymi. Można zauważyć, że otoczka peletek nie uległa uszkodzeniu, brak jest widocznych przetarć, pęknięć itp. Widać też wyraźnie, że peletki podczas tabletkowania uległy znacznemu odkształceniu (zdjęcie dolne), kompensując siłę nacisku bez powodowania uszkodzenia otoczki.

Podsumowanie

Innowacyjne peletki startowe oparte na bezwodnym wodorofosforanie wapnia (PharSQ® Spheres CM) stanowią bardzo dobrą alternatywę dla innych, komercyjnie dostępnych, obojętnych rdzeni stosowanych do produkcji wielozbiornikowych postaci leku. Dzięki dużej gęstości, dobrej wytrzymałości mechanicznej i sferycznemu kształtowi ziaren wykazują doskonałe właściwości fluidyzacyjne. Wyjątkowo duży ciężar właściwy tych rdzeni daje możliwości sporządzania preparatów o uwalnianiu celowanym w żołądku zawierających peletki o zwiększonej gęstości, które dłużej zalegają w najniższej części żołądka. Niska zawartość wody i obojętne pH sprawiają, że peletki fosforanowe są idealnym nośnikiem dla substancji leczniczych wrażliwych na wilgoć.

Osoby zainteresowane pogłębieniem wiedzy na temat wpływu rodzaju peletek startowych na właściwości stałych, doustnych postaci leku zapraszamy do zapoznania się z artykułem „Preparation of delayed-release multiparticulate formulations of diclofenac sodium and evaluation of their dissolution characteristics using biorelevant dissolution methods” dostępnym na https://doi.org/10.1016/j.jddst.2020.101986/.

Wyłącznym dystrybutorem produktów Chemische Fabrik BUDENHEIM KG na terenie Polski jest BRENNTAG Polska Sp. z o.o. Wszelkie informacje na temat oferowanych produktów i możliwości otrzymania próbek można uzyskać, pisząc na adres: biuro@brenntag.pl/

Literatura

1. Nihad Al-Hashimi, Nazish Begg, Raid G. Alany, Hany Hassanin, Amr Elshaer. Oral Modified Release Multiple-Unit Particulate Systems: Compressed Pellets, Microparticles and Nanoparticles. Pharmaceutics. 2018; 10(4): 176.
2. Janicki S. Urzeczywistnienie idei leku wielokompartmentowego. Farm Pol. 1999; 55(3): 139-148.
3. Stawarski T, Sieradzki E, Bartos N, Stawarska A. Porównanie szybkości uwalniania pantoprazolu z tabletek dojelitowych i układów wielozbiornikowych. Farm Pol. 2014, 70(5): 231-234.
4. Haznar D, Garbacz G. Wybrane aspekty technologii leków o modyfikowanym uwalnianiu. Farm Pol. 2009; 65(10): 749-757.
5. US Food and Drugs Administration Guidance for Industry: Size of beads in drug products labeled for sprinkle. (https://www.fda.gov/media/79676/download)
6. Sawicki W, Krasowska M. Metody i mechanizm wytwarzania tabletek, część II. Farm Pol. 2009, 65(1): 59-68.
7. Janicki S. Granulaty. W: Farmacja stosowana (red. Janicki S, Fiebig A, Sznitowska M). PZWL, Warszawa, 2002: 157-171.
8. Patel P, Godek E, O’Callaghan C, Jones I. Predicting multiparticulate dissolution in real time for modified – and extended-release formulations: Process analytical technology based on monitoring particle size distribution and tracking coating thickness measurements in real time can be used to predict the dissolution of polymer-coated multiparticulates. Pharmaceutical Technology Europe 2017, 29(7):15-21
9. Tschopp P. Starter pellets: materials, manufacturing methods, and applications. Tablets &Capsules, 2015, 13 (5): 10-13
10. Sidwell R, Hansell J, Rane M, Rajabi-Siahboomi AR. Characterization of Inert Cores for Multiparticulate Dosage. In: Multiparticulate Drug Delivery (ed. Rajabi-Siahboomi AR). Springer: New York, NY, USA, 2017; pp. 5–36. doi: 10.1007/978-1-4939-7012-4_2.
11. Kállai N, Luhn O, Dredán J, Kovács K, Lengyel M, Antal I. Evaluation of drug release from coated pellets based on isomalt, sugar, and microcrystalline cellulose inert cores. AAPS PharmSciTech. 2010; 11(1): 383-91
12. Werner D. Sugar spheres: a versatile excipient for oral pellet medications with modified release kinetics. Pharmaceut Tech Eur. 2006;18: 35–41
13. Dukić-Ott A, Thommes M, Remon JP, Kleinebudde P, Vervaet C. Production of pellets via extrusion-spheronisation without the incorporation of microcrystalline cellulose: a critical review. Eur J Pharm Biopharm. 2009; 71(1): 38-46
14. Żakowiecki D, Tiwari R, Lachmann M, Hess T. Fosforan wapnia – idealny partner w technologii tabletkowania bezpośredniego. Świat Przemysłu Farmaceutycznego, 1/2017 (39): 34-39
15. Czajkowska M, Kowalec-Pietrenko B, Sznitowska M. Regulacja programowa przepływu powietrza w czasie fluidalnego powlekania form farmaceutycznych. Inż. Ap. Chem. 2015; 54(6): 312-313
16. Zakowiecki D, Huhn A, Papaioannou M, Hess T, Centkowska K, Mikolaszek B, Cal K. Characterization of physical properties of novel calcium-phosphate-based starter pellets (PharSQ® Spheres CM). Poster: AAPS 2019 Pharmsci 360, 3-6 listopada 2019; San Antonio, Texas, USA
17. Al-Hashimi N, Begg N, Alany RG, Hassanin H, Elshaer A. Oral Modified Release Multiple-Unit Particulate Systems: Compressed Pellets, Microparticles and Nanoparticles. Pharmaceutics. 2018; 10 (4): 176

Daniel Żakowiecki, Marek Lachmann, Tobias Hess
Chemische Fabrik Budenheim KG
(Budenheim, Niemcy)

Artykuł został opublikowany w kwartalniku "Świat Przemysłu Farmaceutycznego" 4/2020