Kapsułkowy zawrót głowy – rodzaje, zastosowanie oraz wady i zalety kapsułek

Rodzaje kapsułek
Popularnym podziałem rodzajów kapsułek jest podział na kapsułki żelatynowe i bez żelatyny. Najczęściej używana jest żelatyna pochodzenia bydlęcego, rzadziej wieprzowego, rybiego, a ostatnimi czasy pracuje się również nad żelatyną ludzką, otrzymywaną metodą biotechnologii rekombinowanej. Zmiany regulacyjne i wymogi rynkowe wymuszają jednak poszukiwania innych surowców do produkcji kapsułek. Pacjenci i konsumenci coraz częściej zainteresowani są produktami wegańskimi, bez zbędnych barwników czy ulepszaczy. Ponadto, od alternatywnych surowców dla kapsułek oczekuje się, iż będą one wolne od materiałów zakaźnych (na przykład prionów) lub będą zgodne z wymogami religijnymi niektórych kultur (kapsułki koszerne).

Wśród kapsułek żelatynowych wyróżniamy kapsułki miękkie i twarde.

Miękkie kapsułki żelatynowe
Zastosowanie miękkich kapsułek żelatynowych wykracza poza branżę farmaceutyczną i obejmuje także branżę spożywczą, kosmetyczną, a nawet użycie w paintballu – do produkcji amunicji. Przy produkcji kapsułek miękkich stosowane są wybrane plastyfikatory, najczęściej z grupy polioli, które zapewniają kapsułce elastyczność, obniżają temperaturę przejścia szklistego oraz pozwalają na zachowanie odpowiedniej wilgotności. Kolejnym istotnym składnikiem jest woda, która stanowi około 30-40% mokrej masy żelowej. Końcowa ilość wody zależy zaś od rodzaju użytej żelatyny. W razie potrzeby dodawane są jeszcze konserwanty, aby zapobiec wzrostowi bakterii i pleśni (na przykład parabeny) oraz barwniki, substancje zapachowe czy słodziki. Przy zastosowaniu dojelitowym koniecznie jest wykorzystanie kwasoodpornych polimerów, które wykorzystywane są również do produkcji kapsułek do żucia. Kapsułki miękkie formowane są do kształtu owalu lub oblonga lub globulki, a wypełnienie występuje w formie płynnej lub półpłynnej (zawiesinowej). Formowanie, napełnianie oraz zamykanie kapsułek zachodzi podczas jednego procesu.

Twarde kapsułki żelatynowe
Kapsułki twarde składają się z dwóch części: dolnej, tak zwanego „body” i górnej, czyli „cap”. Dostarczane są przez producenta jako puste, a ich napełnianie następuje w osobnym procesie w czasie wytwarzania. Z początku kapsułki twarde napełniane były tylko substancjami w postaci stałej, suchej, takimi jak proszki, granulaty, peletki, mikrodrażetki, tabletki czy mniejsze kapsułki z zawartością. Obecnie możliwe jest także wypełnianie ich mieszaninami półstałymi (żele, pasty) i płynnymi (zawiesiny, roztwory, emulsje). Żelatynowe kapsułki twarde nie zawierają zwykle wielu dodatków. Poza żelatyną dodawany jest plastyfikator (na przykład gliceryna, alkohol polihydroksylowy, woda), które zapobiegają nadmiernej sztywności kapsułki i nadają jej odpowiednią sprężystość. W składzie może pojawić się także barwnik czy czynnik opalizujący, nadający kapsułce ochronę przed światłem czy zamaskowanie jej zawartości. Niegdyś stosowane były także konserwanty, jednak niska końcowa zawartość wody w kapsułce twardej, na poziomie 12-16%, i jej silne związanie przez cząsteczkę żelatyny, uniemożliwia wzrost patogenów. Możliwe jest również modyfikowanie uwalniania leku poprzez powlekanie kapsułki (podanie dojelitowe), częściowe powlekanie zawartości kapsułki (przedłużone uwalnianie) czy perforacje w kapsułce (przyspieszone uwalnianie).

Alternatywy dla kapsułek żelatynowych
Do produkcji kapsułek bez żelatyny wykorzystywana jest hydroksypropylometyloceluloza (inaczej nazywana hypromelozą lub HPMC), alkohol poliwinylowy (PVA), skrobia lub pullulan.

Kapsułki z hypromelozy
Hypromeloza jest półsyntetycznym polimerem dopuszczonym jako dodatek do żywności w połowie XX wieku. Pełni funkcje zagęszczające, wypełniające, utrzymujące wilgoć, żelujące, stanowi też znakomity nośnik czy stabilizator. Jej pierwszym zastosowaniem w farmacji było wykorzystanie w preparatach okulistycznych typu „sztuczne łzy”. Następnie rozszerzono jej wykorzystanie do modyfikowania uwalniania różnych postaci leku, poprzez tworzenie matryc czy otoczek hypromelozowych. Wykorzystanie HPMC do produkcji kapsułek twardych zostało wprowadzone w latach 90. XX wieku. Ze względu na roślinne pochodzenie surowca, kapsułki te nie niosą zagrożenia związanego z zanieczyszczeniem organizmami powodującymi gąbczastą encefalopatię bydła (BSE) lub pasażowalną gąbczastą encefalopatię (TSE). Dzięki niskiej zawartości wody, na poziomie 3-8%, kapsułki te świetnie nadają się do zastosowania dla wrażliwych na wilgoć substancji czynnych. Ponadto, wykazują podobny profil uwalniania do kapsułek żelatynowych oraz kompatybilność z większością dostępnych substancji pomocniczych. Wszystko to powoduje, iż kapsułki z HPMC są obecnie najpopularniejszą alternatywą dla żelatynowych kapsułek twardych.

Kapsułki z PVA
Z pomocą alkoholu poliwinylowego możliwe jest natomiast wyprodukowanie alternatywy dla żelatynowych kapsułek miękkich i twardych. Ich niewątpliwą zaletą jest wytworzenie elastycznej, sprężystej kapsułki, nawet bez zastosowania wody (skład oparty tylko na PVA, glicerolu i skrobi). Kapsułki PVA znajdują także zastosowanie dla nierozpuszczalnych w wodzie substancji czynnych, które można rozpuścić w glikolu polietylenowym 400 (PEG 400) – substancji niekompatybilnej z innymi rodzajami kapsułek twardych.

Kapsułki skrobiowe
Kapsułki skrobiowe znane są przede wszystkim z receptury aptecznej, w której nazywane są opłatkami skrobiowymi. Nowsza technologia umożliwia wykorzystanie skrobi ziemniaczanej do produkcji kapsułek miękkich z dodatkiem popularnych plastyfikatorów i wody. Kapsułki te mają jednak zupełnie inny sposób uwalniania się niż ich żelatynowe odpowiedniki. Uwalnianie jest zwykle pH-zależne i stanowi idealną opcję dla leków dojelitowych. Kapsułki skrobiowe charakteryzują się też wysoką wytrzymałością mechaniczną i odpornością na podwyższoną temperaturę i wilgotność otoczenia, co znacząco ułatwia ich przechowywanie.

Kapsułki pullulanowe
Pullulan to węglowodan pozyskiwany z tapioki, dzięki grzybom z rodziny Aureobasidium pullulans. Kapsułki pullulanowe otrzymywane są jedynie z pullulanu i wody, a ich szczelność określono w badaniach jako 250 razy większą niż dla ich odpowiedników z HPMC i 9 razy większą w stosunku do kapsułek żelatynowych. Ich dodatkową zaletą jest działanie prebiotyczne, dzięki czemu usprawniają one pracę jelit. Wykazują ponadto wysoką barierowość wobec tlenu, co przemawia na ich korzyść przy produktach z API łatwo ulegającymi oksydacji. Wśród znanych minusów kapsułek pullulanowych jest ich niska odporność na wilgoć – rozpuszczają się bowiem już po 30 sekundach od kontaktu ze wzmożoną wilgocią. Każda z powyższych typów kapsułek posiada swoje wady i zalety, które rzutują na powodzenie formulacji z ich zastosowaniem.

Zalety i wady kapsułek żelatynowych
Kapsułki żelatynowe charakteryzują się obojętnością fizjologiczną, dużą wytrzymałością mechaniczną i elastycznością, stosunkowo wysokim stopniem odizolowania wypełnienia kapsułki od działania światła i powietrza, brakiem własnego smaku i zapachu, przy jednoczesnym skutecznym maskowaniu nieprzyjemnego smaku API. Ponadto, występują komercyjnie w wielu rozmiarach, są tanie, a w przypadku kapsułek twardych możliwe jest napełnienie ich materiałem o różnych stanach skupienia (płynne, półpłynne, stałe).

Kapsułki żelatynowe nie są jednak pozbawione wad. Poza wspomnianym powyżej pochodzeniem zwierzęcym, ryzykiem kontaminacji i skażeniem mikrobiologicznym, mogą przyczyniać się do reakcji alergicznych. Ich twardość może zostać zaburzona poprzez działanie wilgoci, na skutek higroskopijności żelatyny czy niektórych substancji czynnych lub pomocniczych, takich jak kwas salicylowy, benzoesowy, tanina i chloral. Co więcej, kapsułki żelatynowe mają tendencję do pękania podczas procesu wysychania, gdy poziom wody w otoczce spadnie poniżej 10% oraz do brązowienia nieenzymatycznego (reakcja Maillarda). Dodatkowo ich nieregularna porowatość oraz ryzyko uwalniania wody z masy żelatynowej do wnętrza kapsułki, może mieć negatywny wpływ na uwalnianie substancji czynnej.

Alternatywy dla kapsułek żelatynowych – lepsze czy gorsze?
Biorąc pod uwagę brak pochodzenia zwierzęcego, a co za tym idzie, brak ryzyka skażenia mikrobiologicznego i prionami bydlęcymi oraz możliwość stosowania przez wegetarian i wyznawców różnych kultur religijnych, kapsułki z materiałów innych niż żelatyna mają niewątpliwie wiele zalet. Dla poszczególnych typów kapsułek bez żelatyny dochodzą jeszcze plusy w postaci większej odporności na działanie wilgoci czy tlenu, lepsza trwałość i szczelność, możliwość zastosowania dla substancji czynnych lub pomocniczych niekompatybilnych z żelatyną lub wymagających modyfikowanego uwalniania. Minusem może być natomiast cena i dostępność, choć w przypadku kapsułek hypromelozowych, jest to już rozwiązanie
komercyjne.

Kapsułki jako preferowana postać leku
Dobierając typ kapsułki należy dogłębnie rozważyć charakterystykę substancji czynnej i docelowy sposób jej uwalniania, stosowane substancje pomocnicze, typ wypełnienia, dostępne warunki przechowywania i wiele innych czynników. Nie jest to łatwe zadanie, lecz odpowiedni typ kapsułki może warunkować sukces naszego
produktu. Natomiast bez względu na typ kapsułki, sama postać leku, poza tym, iż jest preferowana przez pacjentów, umożliwia szybszy i łatwiejszy rozwój formulacji, trudniejsze sfałszowanie leku przez mnogość możliwych nadruków na kapsułce, a także modyfikowanie uwalniania od natychmiastowego do przedłużonego bez skomplikowanych technologii czy składu. Wszystko to zachęca producentów leków i suplementów do rozwijania swoich produktów w formie kapsułek nawet, jeśli ich obecne produkty są już na rynku w postaci tabletek.

Artykuł ukazał się w kwartalniku "Świat Przemysłu Farmaceutycznego" 4/2023