Krótka historia walidacji czyszczenia

Wytwórcy mieli już dość dużo czasu na dostosowanie obszarów i podejścia do wymagań zakualizowanego Aneksu 15., natomiast skrupulatne pytania organów nadzoru oraz audytorów związane z tym tematem mogą z pewnością wciąż generować wątpliwości, czy nasze postępowanie jest poprawne. Warto w tym miejscu zastanowić się, jakie były początki tego zagadnienia w branży i jak zmieniało się podejście na przestrzeni lat.

Pierwsze koncepcje dotyczące walidacji czyszczenia sięgają początku lat 80. XX w. i są nierozerwalnie związane z pojawieniem się ogólnego pojęcia walidacji. Wiekszość wytwórców w tamtym czasie koncentrowała swoje wysiłki na walidacji procesów, natomiast niektórzy producenci uznali za słuszne, by w zakres walidacji włączyć również czyszczenie.

Istotny wkład w zdefiniowanie walidacji czyszczenia wniósł Samuel Harder w artykule „The Validation of Cleaning Procedures” opublikowanym w 1984r. W kontekście ustalania limitów pozostałości Harder napisał, że „(…) powinny być praktyczne i osiągalne w racjonalnej procedurze czyszczenia (…)” (zdanie to do dziś figuruje w wytycznych GMP dla API) oraz wysunął propozycję, by limity były porównywalne do tych opracowanych dla pestycydów w żywności (zgodnie z ówczesną wersją regulacji FDA).

W 1988r. w USA światło dzienne ujrzał pierwszy głośny przypadek zanieczyszczenia krzyżowego wykrytego w substancji czynnej, którego przyczyny doszukano się w niewłaściwym myciu oraz niewłaściwym podejściu do walidacji czyszczenia. Substancja czynna cholestyramina była zanieczyszczona małymi ilościami produktów pośrednich oraz produktów rozkładu pochodzących z wytwarzania pestycydów. Co ciekawe, w miejscu wytwrzania API nie prowadzono produkcji żadnych pestycydów. W toku wyjaśniania zdarzenia ustalono, że do zanieczyszczenia krzyżowego doszło poprzez wykorzystanie w produkcji API beczek używanych wcześniej w innej lokalizacji jako odbieralniki rozpuszalników odzyskiwanych przy produkcji pestycydów. Incydent ten uświadomił amerykańskim organom nadzoru, że niezwalidowane metody czyszczenia mogą stanowić żródło zanieczyszczenia krzyżowego. Wielu wytwórców słusznie przeczuwało, że w efekcie tego incydentu walidacja czyszczenia wkrótce stanie się obowiązkiem.

Kolejną publikacją rozszrzającą koncepcję Samuela Hardera był rozdział „Cleaning Validation” napisany przez Doug’a Mendenhall’a (ówczesnego pracownika Abbot Laboratories) w książce „Drug Development and Industrial Pharmacy”. To w tej pracy autor wprowadził pojęcie podejścia matrycowego, zwrócił uwagę na konieczność badania pozostałości nie tylko produktów leczniczych, ale równiez środków czyszczących i zasugerował stosowanie serii produktu placebo. Wskazał również na potencjał zastosowania oceny wizualnej w ocenie skuteczności czyszczenia. Mendenhall zauważył przy tym, że często obliczony, bezpieczny limit pozostałości byłby widoczny w trakcie inspekcji wizualnej. Tym samym, ocena wizualna, mimo pozornej prostoty i nieilościowego charakteru, może być w pewnych przypadkach odpowiednia. Co do podejścia do kryteriów akceptacji, zasugerował, że powinny powstawać we współpracy z toksykologami/lekarzami lub poprzez zastosowanie odpowiedniego współczynnika bezpieczeństwa. Ich obliczanie powinno opierać się na modelu najmniejszej wielkości serii i największej dawki.

Te dwa artykuły stały się na blisko 20 lat punktem wyjścia do obliczania kryteriów akceptacji oraz wdrażania programu walidacji czyszczenia.

Początek lat 90. to również czas bezprecedensowego procesu wytoczonego przez FDA firmie Barr Laboratories, Inc. Amerykański regulator wszedł z firmą w dyskurs na temat interpretacji ówczesnych wymagań GMP, w tym nad traktowaniem walidacji procesowej jako wymagania GMP przez FDA. Nie tylko firma Barr Laboratories, Inc. debatowała z FDA na ten temat, była to szeroka dyskusja. Na mocy wyroku sądu z 1993r. walidacja procesu, a także walidacja czyszczenia stały się wymagane prawem.

Równolegle z procesem FDA vs. Barr Laboratories, Inc., w dyskusję z regulatorem w sprawie walidacji czyszczenia włączył się koncern Eli Lilly, którego pracownicy – Gary Fourman oraz Mike Mullen również wydali artykuł z propozycją stosowania kombinacji podejść do ustalania limitów:

• nie więcej niż 0,001 dawki produktu może być obecna w najwyższej dobowej dawce produktu kolejnego;
• nie więcej niż 10ppm produktu może być obecne w produkcie kolejnym;
• żadna ilość produktu nie może być widoczna na urządzeniach po zakończeniu procedur czyszczenia.

Uzasadnienie kryterium 0,001 dawki opierało się na trzech poziomach bezpieczeństwa: a) przyjęto, że 0,1 normalnej dawki jest zazwyczaj uważana jako nieaktywna, następnie b) podzielono tę wartość przez 10 – współczynnik bezpieczeństwa, uzyskując wartość 0,01 dawki, i w ostatnim kroku c) zastosowano ponownie czynnik bezpieczeństwa 10, w celu zapewnienia adekwatności obliczonych kryteriów przez dłuższy czas. Kryterium 10ppm było uzasadnianie porównaniami do wymagań mających zastosowanie w przemyśle spożywczym, jednak bez szczegółowego wyjaśnienia, dlaczego akurat 10, a nie 20 czy 30ppm. Trzecie kryterium wyniknęło z praktyki – często testy wykazywały, że spenione są kryteria 0,001 oraz 10ppm, a mimo to na urządzeniach pozostawały widoczne ślady produktu.

Artykuł Fourmana i Mullena został pozytywnie i szeroko przyjęty przez przemysł farmaceutyczny, ponieważ stanowił pierwszą publikację z konkretnym, zdefiniowanym podejściem do obliczania kryteriów akceptacji.

Wspomniany wcześniej proces FDA przeciw Barr Laboratories, Inc. miał jeszcze jeden znaczący wynik. Sędzia prowadzący sprawę zauważył, że wymagania GMP są „skąpe i mało szczegółowe”. FDA w odpowiedzi na te zarzuty podjęło prace nad przeredagowaniem wytycznych oraz wydało przewodnik Guideline to Inspections: Validation of Cleaning Processes. Dokument miał wspomóc wytwórców w ustanowieniu programów walidacji czyszczenia, wskazując akceptowalne i nieakceptowalne działania.

W kontekście kryteriów akceptacji przewodnik odwoływał się do wiedzy wytwórcy na temat danych produktów i definiując oczekiwanie, że limity będą „logiczne, praktyczne, osiągalne i możliwe do sprawdzenia” (jasno widać cytat z wcześniej przytoczonego artykułu S, Hardera). Wymieniono także, jako przykładowe podejście, obliczanie limitów z wykorzystaniem kryteriów 10ppm, 0,001 dawki i ocenę wizualną. Bez względu na wybrane podejście, wytwórca musiał jednak wykazać, że jest ono naukowo uzasadnione.

Mimo powszechnego stosowania, szybko zauważono, że podejście oparte na 10ppm/0,001 dawki nie jest doskonałe, a uzyskane wyniki (kryteria akceptacji) silnie zależą od wielkości powierzchni kontaktu urządzeń z produktem, wielkości serii i dawki terapeutycznej. Model obliczeń, opracowany dla tabletek i kapsułek, nie sprawdzał się w przypadku innych form leków, np. maści.

W 2010 r. opublikowano kolejny ważny dokument – przewodnik z inicjatywy ISPE (The International Society for Pharmaceutical Engineers) zatutuowany „Wytwarzanie produktów leczniczych oparte na ryzyku” (ang. Risk-MaPP, Risk-based Manufacture of Pharmaceutical Products), w którym wprowadzono pojęcie ADE (Acceptable Daily Exposure) jako punkt wyjścia do oceny ryzyka zarówno dla pacjenta, jak i pracowników. W opiniowaniu tej publikacji udział wzięły najważniejsze organy i instytucje, w tym FDA, EMA, WHO, ANVISA (Brazylijska Agencja Nadzoru Zdrowia), PIC/S (Pharmaceutical Inspection Convention and Pharmaceutical Inspection Co-operation Scheme), JPMDA ( Japońska Agencja Wyrobów Medycznych i Produktów Leczniczych). ADE uznano i wybrano za najbardziej miarodajny parametr do oceny potencjalnych zagrożeń dla pacjentów i pracowników ze względu na wykorzystanie do jego opracownia wszystkich dostępnych danych toksykologicznych i klinicznych. Parametr ten ma służyć przede wszystkim do podejmowania zasadnych decyzji w sprawie wprowadzenia danego produktu do niededykowaego obszaru produkcji bądź o konieczności jego wytwarzania w obszarze/ urządzeniach dedykowanych.

Następstwem publikacji ISPE było wydanie przez EMA wytycznych EMA/CHMP/CVMP/SWP/169430/2012 Guideline on setting health based exposure limits for use in risk identification in the manufacture of different medicinal products in shared facilities1, gdzie wykorzystanie ADE/PDE jest wymagane względem wytwórców w celu oceny ryzka zanieczyszczenia krzyżowego.

Wyjątkiem od konieczności wyznaczania i stosowania parametru Possible Daily Exposure są makrocząsteczki i peptydy, co uzasadniane jest degradowaniem ich struktur, i tym samym ich dezaktywacja, przy skrajnych wartościach pH oraz temperatury, co zazwyczaj ma miejsce w trakcie procesów czyszczenia.

Procesy czyszczenia w przemyśle farmaceutycznym muszą być zaprojektowane i przeprowadzane w sposób zapewniający najwyższy poziom ochrony przed zanieczyszczeniem krzyżowym. Najczęstszą praktyką jest wykorzystywanie obszarów, urządzeń i aparatury do wytwarzania różnych produktów, co pociąga za sobą konieczność opracowania takiego sposobu czyszczenia, który pozwoli na usunięcie pozostałości zanieczyszczeń do wcześniej ustalonego, akceptowalnego poziomu.

Skuteczne zapobieganie zanieczyszczeniom krzyżowym jest wymagane prawnie i zawarte w Rozporządzeniu Ministra Zdrowia w sprawie wymagań Dobrej Praktyki Wytwarzania (cGMP).

„(…)5.19 Zapobiega się zanieczyszczeniu krzyżowemu, zwracając uwagę na projektowanie pomieszczeń i urządzeń, (…), odpowiednio projektując procesy i wdrażając środki techniczne i organizacyjne, łącznie ze skutecznymi i powtarzalnymi procedurami czyszczenia, niezbędne dla kontroli ryzyka zanieczyszczenia krzyżowego. (…)”

Zanieczyszczenie produktu leczniczego może mieć wiele źródeł, takich jak pozostałości substancji czynnej (API) i/lub materiałów wyjściowych z poprzedniej produkcji, pozostałości preparatów myjących i/lub dezynfekujących, cząstki kurzu, bądź mikroorganizmy i endotoksyny. Źródła zanieczyszczeń związane są z technologią produkcji (sterylna/niesterylna, formy suche/płynne, etc.) i rodzajem stosowanych materiałów.

Rodzaj zanieczyszczenia produktu będzie miał też wpływ na szkodę, jaką może wywołać u pacjenta w przypadku narażenia. Czyszczenie ma na celu usunięcie wszystkich rodzajów zanieczyszczeń.

Ryzyko zanieczyszczeń oraz zanieczyszczeń krzyżowych może być zmniejszone poprzez zastosowanie odpowiednich procedur mycia urządzeń i obszarów wytwarzania. Zgodnie z zapisami Rozporządzenia Ministra Zdrowia w sprawie wymagań Dobrej Praktyki Wytwarzania (cGMP) program ochrony przed zanieczyszczeniami powinien opierać się na walidacji czyszczenia, czyli zebraniu udokumentowanych dowodów, że stosowane procedury czyszczenia sa powtarzalne i skuteczne. Skuteczność stosowanych metod polega na redukcji zanieczyszczeń do wcześniej ustalonego, naukowo uzasadnionego, bezpiecznego poziomu.

Z praktycznego punktu widzenia, oprócz oparcia obliczonych kryteriów akceptacji dla poziomu pozostałości na danych toksykologicznych, kluczowe znaczenie w osiągnieciu pozytywnych wyników w programie walidacji czyszczenia ma wybór i naukowe uzasadnienie produktu określonego jako najgorszy przypadek. Należy wykazać, dlaczego (jakie cechy) pozwalają na stosowanie danego produktu jako najtrudniejszego przypadku dla danych urządzeń/ciągów technologicznych. Wśród cech produktu należy uwzględnić rozpuszczalność (w wodzie i/lub innym stosowanym rozpuszczalniku), toksyczność, trudność wymywania, lepkość, pylenie itp. Takie przygotowanie programu walidacji czyszczenia pozwoli na spokojniejsze przejście inspekcji i audytów.

Artykuł ukazał się w kwartalniku "Świat Przemysłu Farmaceutycznego" 4/2023