Glikol dietylenowy i glikol etylenowy w substancjach pomocniczych

Celem niniejszych wytycznych jest ostrzeżenie producentów produktów farmaceutycznych, podmiotów zajmujących się ich przepakowywaniem i dostawców o potencjalnym zagrożeniu dla zdrowia publicznego, jakie stwarzają te składniki leków wysokiego ryzyka zanieczyszczone glikolem dietylenowym (ang. Diethylene Glycol, DEG) i glikolem etylenowym (ang. Ethylene Glycol, EG).

Narażone substancje pomocnicze
Na potrzeby opracowanych i opisywanych wytycznych FDA „składniki leków wysokiego ryzyka” to składniki, w przypadku których na podstawie doświadczenia historycznego stwierdzono, że ryzyko skażenia DEG lub EG jest wyższe w porównaniu z innymi składnikami leków. Aby zachować zwięzłość, w tytule wytycznej nie wymieniono wszystkich składników leku wysokiego ryzyka, a jedynie: glicerynę, glikol propylenowy, roztwory maltitolu i sorbitolu oraz skrobię uwodornioną.

Maltitol to disacharyd Otrzymuje się go przez redukcję maltozy (ze skrobi kukurydzianej) i jest w około 80% tak słodki jak sacharoza. W przypadku jego zastosowania jako substancji pomocniczej w przemyśle farmaceutycznym, maltitol występuje w postaci białego, bezwonnego, słodkiego, bezwodnego krystalicznego proszku. Jego zastosowania w procesie wytwarzania produktu leczniczego obejmują m.in. rolę środka powłokowego, rozcieńczalnika, środka wspomagającego granulację oraz środka słodzącego. Częsty składnik syropów.

Sorbitol to alkohol heksawodorotlenowy (należący do grupy polioli – podobnie jak maltitol) spokrewniony z mannozą i izomeryczny z mannitolem. Występuje naturalnie w niektórych dojrzałych jagodach, jabłkach i wiśniach, chociaż na rynku jest wytwarzany z syropu kukurydzianego. Sorbitol klasy farmaceutycznej dostarczany jest w postaci bezwonnego, białego lub prawie bezbarwnego, krystalicznego, higroskopijnego proszku. Jego zastosowania w procesie wytwarzania produktu leczniczego obejmują m.in: środek utrzymujący wilgoć, plastyfikator; środek stabilizujący, środek słodzący, rozcieńczalnik do tabletek i kapsułek.

Glicerol (zwany także gliceryną) to alkohol trihydroksycukrowy. Wiele grup hydroksylowych i atomów węgla sprawia, że glicerol także zaliczany jest do polioli. Występuje w układach biologicznych jako półprodukt w metabolizmie lipidów i węglowodanów. Glicerol dostarczany jest w postaci przejrzystej, bezbarwnej, bezwonnej, bardzo lepkiej, ale higroskopijnej cieczy. Ma słodki smak, około 0.6 razy słodszy od sacharozy. Jego główne zastosowania w farmacji to: rozpuszczalnik, środek zmiękczający, substancja utrzymująca wilgoć, plastyfikator, środek słodzący i środek tonizujący.

Hydrolizaty uwodornionej skrobi (HSH) to mieszaniny alkoholi wielowodorotlenowych, takich jak sorbitol, maltitol i alkohole cukrowe wyższego rzędu. Są ważnymi składnikami żywności ze względu na ich słodycz, niski potencjał próchnico twórczy i przydatne właściwości funkcjonalne.

Należy podkreślić, że opracowane przez FDA nie stanowią dokumentu wiążącego, a służą jedynie podkreśleniu i zdefiniowaniu problemu, który w przyszłości może się okazać na tyle poważnym, że odpowiednie środki prawne zostaną wdrożone. Wytyczna zawiera informacje na temat zgodności z obowiązującymi wymogami regulacyjnymi i zaleceniami, które mają pomóc producentom produktów farmaceutycznych, podmiotom przepakowującym, innym dostawcom składników leków wysokiego ryzyka zapobiegać stosowaniu gliceryny i innych składników leków wysokiego ryzyka zanieczyszczonych DEG lub EG. Te wymagania i zalecenia, wraz z innymi odpowiednimi środkami w ramach obecnej dobrej praktyki produkcyjnej (cGMP), są niezbędne do zapobiegania dalszym zatruciom konsumentów. Ogólnie rzecz biorąc, wytyczne FDA nie ustanawiają prawnie egzekwowalnych obowiązków.

Zatrucia spowodowane EG i DEG
Glikol dietylenowy (DEG) wytwarza się poprzez ogrzewanie tlenku etylenu i glikolu, tworząc dwie cząsteczki glikolu etylenowego połączone wiązaniem eterowym. Kiedyś uważano, że jest on podzielony na dwie cząsteczki glikolu etylenowego, obecnie wiadomo, że glikol dietylenowy jest metabolizowany do odrębnych metabolitów innych niż glikol etylenowy. DEG jest stosowany w środkach przeciw zamarzaniu, płynach hamulcowych, kosmetykach, smarach i innych produktach dostępnych na rynku. Może powodować niewydolność nerek, neuropatię obwodową, encefalopatię, śpiączkę, a nawet śmierć. W ciągu ostatnich 70 lat miało miejsce co najmniej dziesięć masowych zatruć DEG. Wszystkie były spowodowane lekami w płynie lub maściach skażonymi DEG.

Glikol dietylenowy jest powiązany z masowymi zatruciami, gdy zastępuje rozcieńczalniki w preparatach farmaceutycznych. Tragedia Massengilla z 1937 r. była wynikiem użycia glikolu dietylenowego zamiast gliceryny jako rozcieńczalnika w eliksirze sulfanilamidowym. Spowodowało to wiele zgonów dzieci. Ostatnio glikol dietylenowy powiązano z licznymi masowymi zatruciami preparatami farmaceutycznymi, w szczególności ze skażeniem eliksiru acetaminofenu na Haiti w połowie lat 90-tych; masowe zatrucie w Nigerii, w wyniku którego zginęło 84 dzieci po skażeniu syropu na ząbkowanie glikolem dietylenowym; oraz katastrofa w Panamie w 2006 r., która dotknęła co najmniej 119 dorosłych pacjentów po zastosowaniu glikolu dietylenowego w płynnym syropie na kaszel dostępnym na receptę.

Dochodzenie przeprowadzone przez haitańskich urzędników ds. zdrowia. Centra Kontroli Chorób (CDC) i FDA wykazało, że przyczyną była gliceryna skażona DEG w syropie acetaminofenowym produkowanym na Haiti.

Glikol etylenowy (EG) ma liczne zastosowania przemysłowe i komercyjne. Głównym zastosowaniem są mieszaniny płynu niezamarzającego i płynu chłodzącego. Stosowany jest również w płynach do odladzania lotnisk, hydraulicznych płynach hamulcowych, tuszach do drukarek, bejcach do drewna, pastach do polerowania, klejach, pestycydach i rozpuszczalnikach, a także jako płyn przenoszący ciepło w niektórych systemach energii słonecznej. Glikol etylenowy jest również stosowany jako nośnik preparatów farmaceutycznych, ekstraktów spożywczych i esencji smakowych oraz jako składnik balsamów do skóry.

EG został po raz pierwszy zsyntetyzowany w 1859 roku; jednakże stało się to problemem zdrowia publicznego dopiero po drugiej wojnie światowej. W rzeczywistości pierwsza opublikowana seria zgonów spowodowanych spożyciem glikolu etylenowego dotyczyła 18 żołnierzy, którzy wypili płyn niezamarzający zamiast etanolu. Obecnie zatrucie glikolem etylenowym nadal stanowi problem zdrowia publicznego, szczególnie w południowo-wschodnich Stanach Zjednoczonych. W 2009 r. amerykańskie centra kontroli zatruć otrzymały 5282 zgłoszenia dotyczące możliwego narażenia na glikol etylenowy, a społeczność toksykologów uważa, że narażenia te są zaniżone.

W opublikowanym dokumencie FDA przywołuje trzy podobieństwa, które łączą opisywane przypadki zatruć na świecie. Po pierwsze (1) producenci płynnych produktów leczniczych zawierających skażoną glicerynę nie przeprowadzili pełnych badań identyfikacyjnych surowca glicerynowego, w tym testów mających na celu ilościowe określenie ilości obecnego DEG i sprawdzenie czystości otrzymanej gliceryny. Po drugie (2) producenci płynnych produktów leczniczych zawierających skażoną glicerynę opierali się na certyfikacie analizy (ang. Certificate of Analysis, CoA) dostarczonym przez dostawcę gliceryny. Po trzecie (3) z CoA nie wynikało jednoznacznie pochodzenie gliceryny. Certyfikat autentyczności uzyskany przez producentów płynnych produktów leczniczych był często kopią certyfikatu autentyczności na papierze firmowym dystrybutora, od którego zakupili glicerynę, a nie certyfikatem autentyczności dostarczonym przez pierwotnego producenta gliceryny. Historia łańcucha dostaw lub dystrybucji gliceryny również nie była identyfikowalna, często dlatego, że gliceryna mogła być wielokrotnie sprzedawana pomiędzy jej wyprodukowaniem a wykorzystaniem w wytwarzaniu gotowego produktu leczniczego.

W latach 2022 i 2023 wiele krajów zgłosiło przypadki doustnych płynnych produktów leczniczych, przeznaczonych przede wszystkim dla dzieci, w przypadku których potwierdzono lub podejrzewano skażenie wysokimi poziomami DEG i EG. Przypadki skażenia, obejmujące co najmniej siedem różnych krajów, były powiązane z większą liczbą ponad 300 ofiar śmiertelnych – głównie wśród dzieci w wieku poniżej 5 lat. W październiku 2022r. w ramach dochodzenia w tych przypadkach indonezyjskie władze ds. zdrowia stwierdziły obecność DEG i EG w substancji pomocniczej zawierającej glikol propylenowy stosowanej w produkcji płynnych produktów leczniczych doustnych.

Przywoływana epidemia z 2022 r. przypomina poprzednie, ponieważ producenci płynnych produktów leczniczych doustnych polegali na certyfikatach autentyczności dostarczonych przez dostawców, w przypadku których łańcuch dostaw lub historia dystrybucji składnika leku wysokiego ryzyka również nie była znana ani nie wynikała z certyfikatu autentyczności. Na przykład w jednym przypadku wygląd etykiety i certyfikat COA dla glikolu propylenowego stosowanego jako składnik produktu leczniczego sugerował, że zawartość pojemnika na składnik może różnić się od informacji podanych na etykiecie pojemnika i certyfikacie producenta. W wyniku tych praktyk składniki zanieczyszczone DEG i EG, takie jak glikol propylenowy, dostały się do łańcucha dostaw surowców farmaceutycznych.

Zapewnienie jakości i bezpieczeństwa
Producenci gotowych produktów leczniczych muszą przestrzegać przepisów cGMP. Aby zachować zgodność z przepisami cGMP, należy przeprowadzić testy identyfikacyjne w celu sprawdzenia każdego składnika produktu leczniczego, w tym celu wykorzystuje się specyficzne/dedykowane testy identyfikacyjne. Testowanie tożsamości składnika potwierdza, że dostarczona i wykorzystywana substancja jest zgodna z prezentowaną etykietą. Aby zachować zgodność z przepisami cGMP, reprezentatywne próbki z każdej dostawy każdej partii składnika muszą zostać poddane odpowiednim testom identyfikacyjnym przed użyciem w produkcji leku.

Dla zapewnienia jakości i bezpieczeństwa leków niezwykle istotne jest, aby wszyscy producenci i inne osoby stosujące składniki leków wysokiego ryzyka do wytwarzania lub przygotowywania produktów leczniczych byli świadomi znaczenia zapobiegania stosowaniu składników zanieczyszczonych DEG i EG. Oprócz zaleceń wymienionych powyżej, w celu uniknięcia stosowania komponentów zanieczyszczonych DEG i EG, FDA zaleca:

1. Szczegółowa analiza identyfikacyjna każdej partii, która obejmuje test graniczny dla DEG i EG, obejmującą badanie próbek ze wszystkich pojemników wszystkich partii składnika leku wysokiego ryzyka przed użyciem składnika leku wysokiego ryzyka w procesie produkcji lub przygotowania produktów leczniczych;
2. W przypadku składników leków wysokiego ryzyka, dla których testy DEG i EG nie są uwzględnione w teście identyfikacyjnym zawartym w monografii farmakopealnej, producent stosuje odpowiednią i równoważną procedurę, która obejmuje test wykrywający i oznaczający ilościowo DEG i EG. FDA zaleca, aby wszelkie testy wykrywające i oznaczające ilościowo DEG i EG stosowały granicę bezpieczeństwa dla DEG i EG wynoszącą 0,10%;
3. Producenci produktów leczniczych powinni starać się aktualizować wiedzę na temat swojego łańcucha dostaw składników leków wysokiego ryzyka, tj. tożsamości pierwotnego producenta składnika oraz wszelkich kolejnych podmiotów przepakowujących lub dystrybutorów;
4. Cały personel zakładów farmaceutycznych (w szczególności personel bezpośrednio odpowiedzialny za odbiór, testowanie i wydawanie składników) powinien być świadomy znaczenia prawidłowego badania wykrywania obecności DEG i EG oraz potencjalnych zagrożeń, wynikających z niewykonania takich badań;
5. Osoby zajmujące się przepakowywaniem i inne osoby zajmujące się dystrybucją i przygotowaniem składników wysokiego ryzyka do stosowania w produktach leczniczych testują składniki wysokiego ryzyka, które są używane, sprzedawane do użytku lub przeznaczone do stosowania w produktach leczniczych. Do każdej wysyłki partii komponentów należałoby wystawić dokładne i kompletne certyfikaty COA identyfikujące pierwotnego producenta komponentów;
6. Apteki, które przygotowują produkty lecznicze i wykorzystują składniki wysokiego ryzyka do sporządzania tych produktów leczniczych, powinny testować każdą partię każdego składnika wysokiego ryzyka pod kątem zawartości DEG i EG, albo upewnić się, że takie testy zostały prawidłowo przeprowadzone przez wiarygodnego dostawcę.

FDA podkreśla również, że jeżeli jakiekolwiek badanie jakiegokolwiek składnika leku wykaże poziomy DEG lub EG na poziomie lub powyżej limitu zawartego w monografii USP-NF, producent powinien powiadomić CDER-DEG-EG-Reporting@fda.hhs.gov o swoim ustaleniu. Producenci powinni również skontaktować się z odpowiednim Działem Operacji Jakości Farmaceutycznej, jeśli jakiekolwiek partie produktu leczniczego sporządzone ze składników, których badania wskazują, że poziomy DEG lub EG są równe lub wyższe niż limit w monografii USP-NF, są już w dystrybucji, w celu omówienia odpowiednich kolejnych kroków, takich jak dobrowolne rozpoczęcie przypomnienia.

Artykuł ukazał się w kwartalniku "Świat Przemysłu Farmaceutycznego" 4/2023