Zarządzanie ryzykiemzgodnie z ICH Q9

Strategie zarządzania ryzykiem są skutecznie stosowane w wielu obszarach biznesowych i rządowych, w tym w: finansach, ubezpieczeniach, bezpieczeństwie pracy, zdrowiu publicznym, nadzorze nad bezpieczeństwem farmakoterapii, a także przez agencje regulujące te branże. Chociaż istnieje obecnie kilka przykładów zastosowania zarządzania ryzykiem jakości w przemyśle farmaceutycznym, są one ograniczone i nie odzwierciedlają pełnego wkładu, jaki ma do zaoferowania zarządzanie ryzykiem. Ponadto w przemyśle farmaceutycznym uznano znaczenie systemów jakości i staje się oczywiste, że zarządzanie ryzykiem w odniesieniu do zapewnienia jakości produktów leczniczych jest cennym elementem prawidłowo wdrożonego i efektywnego systemu jakości.

Ryzyko, analiza ryzyka
W powszechnym rozumowaniu termin „ryzyko” definiuje się jako kombinację prawdopodobieństwa wystąpienia szkody i jej dotkliwości
w kontekście danego zagadnienia lub obszaru. Jednakże osiągnięcie wspólnego zrozumienia stosowania zarządzania ryzykiem jest trudne, ponieważ każdy może dostrzegać różne potencjalne szkody, przypisywać różne prawdopodobieństwo wystąpienia każdej szkody i przypisywać każdej szkodzie różną wagę. Biorąc pod uwagę pewien relatywizm i subiektywizm analizy ryzyka należy pamiętać o całokształcie tj. bezpieczeństwie produktu leczniczego i konsekwencjach wynikających z zaniedbania. W odniesieniu do produktów
farmaceutycznych, chociaż istnieje wiele zainteresowanych stron, w tym pacjenci i lekarze, a także rząd i przemysł, za pierwszorzędne
znaczenie należy uznać ochronę pacjenta poprzez zarządzanie ryzykiem dla jakości. Wytwarzanie i stosowanie produktu leczniczego, w tym jego poszczególnych składników, z założenia wiąże się z określonym stopniem ryzyka. Ryzyko związane z ogólnie rozumianą jakością jest zaledwie jednym ze składników ogólnego ryzyka. Ważne jest, aby zrozumieć, że jakość produktu należy utrzymywać przez cały cykl życia produktu, tak aby cechy ważne dla jakości leku pozostały spójne z cechami stosowanymi w badaniach klinicznych.
Skuteczne podejście do zarządzania ryzykiem w jakości może dodatkowo zapewnić pacjentowi wysoką jakość produktu leczniczego,
zapewniając proaktywne środki identyfikacji i kontroli potencjalnych problemów z jakością na etapie jego opracowywania i wytwarzania. Dodatkowo zastosowanie zarządzania ryzykiem w jakości może usprawnić podejmowanie decyzji w przypadku pojawienia się problemu. Skuteczne zarządzanie ryzykiem w zapewnieniu i kontroli jakości może ułatwić podejmowanie lepszych i bardziej świadomych decyzji, może zapewnić organom regulacyjnym większą pewność co do zdolności firmy do radzenia sobie z potencjalnym ryzykiem i może korzystnie wpłynąć na zakres i poziom bezpośredniego nadzoru regulacyjnego. Właściwe wykorzystanie zarządzania ryzykiem w jakości może ułatwić, ale nie uchyla obowiązku przestrzegania wymogów regulacyjnych przez branżę i nie zastępuje odpowiedniej komunikacji pomiędzy branżą a organami regulacyjnymi.

ICH Q9
Celem ICH (Międzynarodowa Rada Harmonizacji Wymagań Technicznych dla Rejestracji Produktów Leczniczych Stosowanych u Ludzi) jest zwiększenie międzynarodowej harmonizacji wymagań technicznych w celu zapewnienia, że bezpieczne, skuteczne i wyższej jakości leki są opracowywane i rejestrowane w najbardziej wydajny i opłacalny sposób. ICH opracowała ponad 45 zharmonizowanych wytycznych. Wytyczne ICH są podzielone na cztery tematyczne kategorie, a kody tych tematów są przypisane zgodnie z kategoriami. Harmonizacja ma na celu doprowadzenie do bardziej oszczędnego wykorzystania zasobów ludzkich, zwierząt i środków oraz eliminacji zbędnych opóźnień w globalnym rozwoju i dostępności nowych leków, przy zachowaniu gwarancji jakości, bezpieczeństwa i skuteczności oraz poszanowaniu regulacji ochrony zdrowia publicznego. Celem ICH Q9 jest przedstawienie systematycznego podejścia
do zarządzania ryzykiem w obszarach związanych z jakością. Służy jako fundament i dokument bazowy, niezależny od innych dokumentów ICH Quality, a jednocześnie uzupełniający istniejące praktyki, wymagania, standardy i wytyczne dotyczące jakości w przemyśle farmaceutycznym i otoczeniu regulacyjnym. Zawiera w szczególności wytyczne dotyczące zasad i niektórych narzędzi zarządzania ryzykiem w jakości, które mogą umożliwić bardziej skuteczne i spójne decyzje oparte na ryzyku, zarówno przez organy regulacyjne, jak i przemysł, dotyczące jakości substancji leczniczych i produktów leczniczych w całym cyklu życia produktu. Wytyczne zgodnie z ICH Q9 zawierają zasady i przykłady narzędzi zarządzania ryzykiem w jakości, które można zastosować do różnych aspektów jakości farmaceutycznej. Aspekty te obejmują rozwój, produkcję, dystrybucję oraz procesy kontroli i składania/przeglądu w całym cyklu życia substancji leczniczych, produktów leczniczych, produktów biologicznych i biotechnologicznych (w tym wykorzystanie surowców, rozpuszczalników, substancji pomocniczych, materiałów opakowaniowych i etykietujących. Podstawową zasadą, którą należy się kierować podczas zarządzania ryzykiem to pamiętać, aby ocena ryzyka związanego z jakością produktu leczniczego opierała się na wiedzy naukowej i ostatecznie wiązała się z ochroną pacjenta.

Proces zarządzania i analizowania ryzyka
Działania związane z zarządzaniem ryzykiem w jakości są zazwyczaj, choć nie zawsze, podejmowane przez zespoły interdyscyplinarne tzn. pracowników związanych z różnymi aspektami działalności danego zakładu. Tworzone zespoły powinny składać się z ekspertów z odpowiednich dziedzin np. jednostki ds. zapewnienia jakości, kontroli jakości w tym laboratorium, spraw regulacyjnych i rejestracyjnych,
związanych bezpośrednio z produkcją, a nawet sprzedaży, marketingu, czy prawa. Pomimo dużego rozstrzału obszarów, wspólnym mianownikiem dla wszystkich zainteresowanych powinna być podstawowa wiedza na temat zarządzania ryzykiem w odniesieniu do jakości. Tacy eksperci powinni wziąć odpowiedzialność za koordynację zarządzania ryzykiem jakości w różnych funkcjach i działach swojej organizacji, a także zapewnić zdefiniowanie, wdrożenie i przegląd procesu zarządzania ryzykiem jakości oraz dostępność
odpowiednich zasobów. Zarządzanie ryzykiem powinno obejmować systematyczne procesy mające na celu koordynację, ułatwianie i doskonalenie podejmowania decyzji w odniesieniu do ryzyka w oparciu o podstawy naukowe. Zgodnie z prezentowanymi w ICH Q9 przykładami, możliwe etapy inicjowania i planowania procesu zarządzania ryzykiem w jakości mogą obejmować:

a. Zdefiniowanie problemu wraz z odpowiednimi założeniami generującymi potencjał ryzyka,
b. Zgromadzenie informacji i danych dotyczących potencjalnego zagrożenia i wpływu na zdrowie człowieka,
c. Zidentyfikowanie lidera i niezbędnych zasobów,
d. Określenie harmonogramu, odpowiedzialności i zakresu podejmowania decyzji.
Ocena ryzyka obejmuje identyfikację zagrożeń oraz analizę i ocenę ryzyka związanego z narażeniem na te zagrożenia. Oceny ryzyka jakościowego rozpoczynają się od dobrze zdefiniowanego opisu problemu lub pytania o ryzyko. Kiedy dane ryzyko jest dobrze zdefiniowane, łatwiej będzie zidentyfikować odpowiednie narzędzie zarządzania ryzykiem i rodzaje informacji potrzebnych do rozwiązania kwestii ryzyka. Ze względu na wieloetapowość i złożoność takiego procesu wyróżnia się wiele terminów związanych z ryzykiem, w tym:

1. Identyfikacja ryzyka – systematyczne wykorzystywanie informacji w celu identyfikacji zagrożeń w odniesieniu do pytania o ryzyko
   lub opisu problemu. Informacje takie mogą obejmować dane historyczne, analizy teoretyczne, uzasadnione opinie i obawy
   zainteresowanych stron. Identyfikacja ryzyka dotyczy bezpośrednio pytania „Co może pójść nie tak?” wraz z określeniem możliwych konsekwencji. Jest to podstawa do kolejnych etapów w procesie zarządzania ryzykiem jakościowym.
2. Analiza ryzyka – oszacowanie ryzyka związanego ze zidentyfikowanymi zagrożeniami. Jest to jakościowy lub ilościowy proces łączenia prawdopodobieństwa wystąpienia i dotkliwości potencjalnej lub występującej szkody. W przypadku niektórych
   narzędzi zarządzania ryzykiem zdolność do wykrycia szkody, czyli wykrywalność wpływa również na ostateczną ocenę ryzyka.
3. Ocena ryzyka – porównanie zidentyfikowanego i przeanalizowanego ryzyka z zadanymi kryteriami ryzyka. Oceny ryzyka uwzględniają siłę dowodów w odniesieniu do wszystkich trzech podstawowych pytań: Co może pójść nie tak? Jakie jest
   prawdopodobieństwo, że coś pójdzie nie tak? oraz Jakie są konsekwencje dotkliwość? Przy przeprowadzaniu skutecznej oceny ryzyka ważna jest jakość i niepodważalność zbioru danych wyjściowych, ponieważ determinuje ona jej wynik. Wynikiem oceny ryzyka jest albo ilościowa ocena ryzyka, albo jakościowy opis zakresu ryzyka. Kiedy ryzyko wyraża się ilościowo, stosuje się prawdopodobieństwo liczbowe. Alternatywnie ryzyko można wyrazić za pomocą deskryptorów jakościowych, takich
   jak „wysoki”, „średni” lub „niski”, które należy zdefiniować możliwie szczegółowo. W ilościowych ocenach ryzyka oszacowanie ryzyka określa prawdopodobieństwo wystąpienia określonej konsekwencji, biorąc pod uwagę zestaw okoliczności generujących ryzyko. Zatem ilościowe oszacowanie ryzyka jest przydatne w przypadku jednej konkretnej konsekwencji na raz. Alternatywnie, niektóre narzędzia zarządzania ryzykiem wykorzystują względną miarę ryzyka, aby połączyć wiele poziomów dotkliwości i prawdopodobieństwa w celu ogólnego oszacowania ryzyka względnego.

Kontrola, eliminowanie lub akceptacja ryzyka
Kontrolą ryzyka nazywa się podejmowanie decyzji o jego ograniczeniu lub zaakceptowaniu. Tak więc, jej głównym celem jest ograniczenie występowania ryzyka do akceptowalnego poziomu. Wielkość pracy włożonej w kontrolę ryzyka powinna być proporcjonalna do jego znaczenia. Decydenci mogą wykorzystywać różne procesy, w tym analizę korzyści i kosztów, w celu zrozumienia optymalnego poziomu kontroli ryzyka. W tym przypadku, kiedy mówimy o kontroli ryzyka nasuwają się cztery podstawowe pytania: Czy ryzyko przekracza akceptowalny poziom? Co można zrobić, aby zmniejszyć lub wyeliminować ryzyko? Jaka jest właściwa równowaga pomiędzy korzyściami, ryzykiem i zasobami? oraz Czy w wyniku kontrolowania zidentyfikowanych ryzyk powstają nowe ryzyka? Mówiąc o redukcji ryzyka należy skoncentrować się na procesach łagodzenia lub unikania ryzyka jakościowego w przypadku przekroczenia określonego (akceptowalnego) poziomu. Redukcja ryzyka może obejmować działania podjęte w celu ograniczenia dotkliwości i prawdopodobieństwa szkody. Procesy poprawiające wykrywalność zagrożeń i ryzyka jakościowego mogą być również stosowane jako część strategii kontroli ryzyka. Należy pamiętać, że wdrożenie środków ograniczających ryzyko może wprowadzić do systemu nowe ryzyka lub zwiększyć znaczenie tych już istniejących. W związku z tym właściwym może być ponowne przeanalizowanie oceny ryzyka w celu zidentyfikowania i oceny wszelkich możliwych zmian ryzyka po wdrożeniu procesu ograniczania ryzyka. Ostatecznym etapem jest decyzja o zaakceptowaniu ryzyka. Akceptacja ryzyka może być formalną decyzją o zaakceptowaniu ryzyka szczątkowego lub może być decyzją pasywną, w której ryzyko resztkowe nie jest określone. W przypadku niektórych rodzajów szkód nawet najlepsze praktyki zarządzania ryzykiem mogą nie wyeliminować całkowicie ryzyka. W takich okolicznościach można zgodzić się, że zastosowano odpowiednią strategię zarządzania ryzykiem jakościowym i że ryzyko jakościowe zostało zredukowane do określonego (akceptowalnego) poziomu. Taki akceptowalny poziom będzie zależał od wielu parametrów i powinien być ustalany indywidualnie dla każdego przypadku. Zarządzanie ryzykiem w przedsiębiorstwie powinno stanowić stałą część procesu zarządzania jakością. Zaleca się wdrożyć mechanizm przeglądu lub monitorowania zdarzeń. Poza ciągłym doskonaleniem się, celem systematycznej analizy i przeglądu ryzyka jest uwzględnienie nowej wiedzy i doświadczeń mogących pozytywnie, bądź negatywnie wpłynąć na zidentyfikowane ryzyko. Po zainicjowaniu procesu zarządzania ryzykiem jakości proces ten powinien być nadal stosowany w przypadku zdarzeń, które mogą mieć wpływ na pierwotną decyzję dotyczącą zarządzania ryzykiem jakości, niezależnie od tego, czy zdarzenia te są zaplanowane, czy też nieplanowane. A częstotliwość takiego przeglądu powinna być uzależniona od poziomu ryzyka.

Podsumowanie
Właściwe wykorzystanie zarządzania ryzykiem w jakości może ułatwić, ale nie uchyla obowiązku przestrzegania wymogów regulacyjnych
przez branżę i nie zastępuje odpowiedniej komunikacji pomiędzy branżą a organami regulacyjnymi. Przemysł farmaceutyczny i organy regulacyjne mogą oceniać ryzyko i zarządzać nim, korzystając z uznanych narzędzi zarządzania ryzykiem lub procedur wewnętrznych. Zarządzanie ryzykiem w jakości to proces, który po zintegrowaniu z systemami jakości wspiera decyzje oparte na podstawach naukowych i praktycznych. Ponadto zarządzanie ryzykiem jakościowym może ułatwić wszystkim stronom lepsze wykorzystanie zasobów. W ostatecznym rozrachunku może wpłynąć na ograniczenie kosztów związanych np. z zakupami lub wydatkami produkcyjnymi i laboratoryjnymi. Szkolenie zarówno personelu zakładów produkcyjnych, jak i agencji regulacyjnych w zakresie procesów zarządzania ryzykiem w jakości zapewnia lepsze zrozumienie procesów decyzyjnych i buduje zaufanie do wyników zarządzania ryzykiem w jakości.

Bibliografia

1. Khagga Bhavyasri, Kaitha Manisha Vishnumurthy, Dammu Rambabu, Mogili Sumakanth, ICH Guidelines –„Q” series (Quality Guidelines) – A review. GSC Biological and Pharmaceutical Sciences, 2019.
2. ICH guideline Q9 on quality risk management Step 5. EMA/CHMP/ICH/24235/2006.
3. Venkatesh M.P., Nagendra S.R., Promod Kumar T.M., Opportunities and challenges in the implementation of ICH Q9 with emphasis to a WHO approved pharmaceutical plant, 2017.