Zarządzanie jakością w produkcji kapsułek miękkich – kluczowe punkty kontroli procesu i wyzwania technologiczne

Kapsułki miękkie stanowią zaawansowaną postać leku, wykorzystywaną przede wszystkim do efektywnego dostarczania substancji lipofilowych. Ich jakość zależy od stabilności układu otoczka–wypełnienie, precyzji dozowania, szczelności szwu oraz kontroli parametrów procesu, takich jak lepkość masy żelatynowej, temperatura, wilgotność i warunki suszenia. Ta forma znajduje zastosowanie również w produkcji suplementów diety, ponieważ pozwala na zamknięcie ciekłych lub półciekłych formulacji w elastycznej otoczce. Ze względu na złożoność technologii wytwarzania konieczne jest wskazanie krytycznych punktów kontroli (CCP), prowadzenie procesu zgodnie z zasadami GMP oraz wykorzystanie narzędzi zarządzania ryzykiem jakościowym. Softgel capsules są jednoczęściowymi, hermetycznie zamkniętymi formami dawkowania, stosowanymi m.in. w produktach leczniczych, suplementach diety oraz wybranych kategoriach wyrobów medycznych i produktów kosmetycznych; wypełnionymi olejami, bezwodnymi cieczami. Mogą być także wypełnione ciałami stałymi w postaci pasty lub zawiesiny bezwodnej.

Głównym składnikiem otoczki kapsułki jest żelatyna. Ma ona unikalne właściwości nadające siłę i wytrzymałość, przez co chroni materiał wypełnienia przed oksydacją atmosferyczną.

Softgels zyskały ogromną popularność zarówno wśród leków na receptę, jak i bez recepty oraz w suplementach diety. Popularność ta związana jest z następującymi zaletami:

• zwiększona przyswajalność zawartych w nich substancji,
• łatwiejsze połykanie,
• większe zaufanie konsumentów,
• elegancki wygląd,
• maskowanie zapachów,
• dłuższy okres przydatności do spożycia,
• szybkie działanie,
• szybkie i elastyczne formowanie.

Formy sofgel dostępne są w szerokiej gamie kształtów, rozmiarów oraz kolorów. Zapewniają optymalną objętość dla każdego indywidualnego związku chemicznego lub ich mieszaniny. Jest to dobra alternatywa zarówno dla innych typów kapsułek, jak i dla specjalistycznych tabletek powlekanych.

Krytyczne punkty kontroli procesu

Przygotowanie masy żelatynowej

Składnikami masy żelatynowej są: woda, gliceryna i/lub sorbitol, żelatyna.

Gliceryna i woda są ważone do odpowiedniego zbiornika i podgrzewane do 80-85°C. Żelatyna jest naważana do osobnego zbiornika. Zbiornik procesowy, w którym zachodzi proces przygotowania masy żelatynowej musi być utrzymywany pod próżnią aby załadować glicerynę oraz wodę, po czym próżnia jest zatrzymywana i powoli miesza się roztwór w temperaturze 80-85°C.

Żelatyna dodawana jest pod próżnią przy utrzymaniu mieszadła lub mieszadeł (zbiorniki wyposażone dodatkowo w homogenizator są bardziej wydajne) na maksymalnych obrotach. Następnie utrzymuje się zadaną temperaturę 80-85°C do czasu tzw. załamania masy żelatynowej – czyli momentu, kiedy na warstwie żelatyny pojawia się charakterystyczny ,,serek’’, utrzymywana próżnia nie powoduje podnoszenia się masy żelatynowej w zbiorniku reakcyjnym. Po pięciu minutach mieszania należy odczekać, aby próżnia wyciągnęła także pęcherzyki powietrza zawarte w tak przygotowanej masie żelatynowej. Następnie obniża się zadaną temperaturę do 60-65°C. Po tym czasie należy odpowietrzyć masę żelatynową i doprowadzić ją do odpowiedniej lepkości.

Parametry takie jak lepkość, temperatura, jednorodność mieszaniny oraz zawartość wody determinują właściwości mechaniczne otoczki. Ich odchylenia mogą prowadzić do nieprawidłowej formowalności, problemów z uszczelnieniem oraz obniżonej wytrzymałości kapsułek [3].

Przygotowanie wypełnienia

Kluczowe znaczenie ma stabilność fizykochemiczna oraz kompatybilność składników. Wypełnienie może mieć charakter olejowy – roztwory bezwodne, zawiesinowy. Interakcje pomiędzy substancją czynną a komponentami otoczki mogą skutkować degradacją lub migracją składników [4].

Składnikami wypełnienia mogą być roztwory bezwodne albo zawiesiny.

• ROZTWORY BEZWODNE

Wcześniej zważone surowce aktywne i pomocnicze, domieszki oraz ciecze rozpuszczające są umieszczane w zbiorniku procesowym ze stali nierdzewnej pod próżnią i mieszane do całkowitego rozpuszczenia. Co ważne, roztwory muszą znajdować się temperaturze pokojowej. Czasami preparaty są podgrzewane żeby umożliwić rozpuszczenie. Roztwory muszą być bezwodne.

• ZAWIESINY

Substancje tworzące zawiesinę są dodawane do zbiornika procesowego, mieszane i podgrzewane do rozpuszczenia , a następnie schładzane aby można dodać substancje aktywne – olejowe, proszkowe. Możliwe jest również tworzenie zawiesin bez podgrzewania fazy płynnej – taką substancją jest np. aerosil 200 – wtedy wystarczy wymieszać fazę olejową z aerosilem i mamy już układ zawieszający, do którego dodajemy pozostałe składniki aktywne i dokonujemy dalszej homogenizacji. Do homogenicznej fazy ciekłej dodawane są proszkowe składniki, w kolejności od najlżejszych aby uniknąć gwałtownej sedymentacji.

Substancje proszkowe powinny ulec zmieleniu do wielkości ziarna minimum 80 mesh – im większe rozdrobnienie tym lepsze. Jest to niezbędne, aby mieszanina była homogeniczna, a wypełnienie podczas dozowania nie wchodziło między szwy kapsułki. Wszystkie substancje proszkowe wchodzące w skład jednej receptury powinny mieć rozdrobnienie na podobnym poziomie – najlepszym wariantem jest, jeśli mają rozdrobnienia w granicach 100 – 120 mesh.

Kolejnym etapem powodującym jeszcze lepszą homogenizację, uzyskanie jeszcze lepszego stopnia homogenizacji jest przepusz-czenie uzyskanej zawiesiny przez młyn koloidalny. Aczkolwiek ten etap nie jest krytyczny, jeśli mamy pewność rozdrobnienia wcześniej dodanych substancji. Składniki proszkowe mogą być wcześniej przed dodaniem rozdrabniane za pomocą młynów przecierakowych.

W kolejnym kroku przygotowana zawiesina musi zostać odpowietrzona przy użyciu próżni – powietrze mogłoby doprowadzić do wariacji stężenia w miejscu napełniania, gdyż pompa podaje stałą objętość substancji.

Tak przygotowany materiał jest później rozładowywany do zbiornika jezdnego.

Proces kapsułkowania

Proces realizowany metodą rotacyjnych matryc (rotary die process) wymaga precyzyjnej kontroli parametrów, takich jak synchronizacja podawania masy żelatynowej i wypełnienia, temperatura, ciśnienie oraz objętość dozowanego wypełnienia. Ich stabilność wpływa bezpośrednio na jednorodność produktu. Najczęściej napotykane na tym etapie problemy to: nieszczelności, różnice masy kapsułek oraz deformacje kształtu [3,5].

Kapsułki miękkie są dozowane wypełnieniem za pomocą nastrzyku cieczy/zawiesiny do matrycy obrotowej, z której formowana jest postać kapsułki miękkiej. Sama operacja napełniania nadaje im kształt. Jest to osiągane przez ściąganie dwóch szerokich pasów żelatyny pomiędzy rolki matrycowe stykające się z segmentem dozującym, gdzie kapsułki są napełniane.

Pasujące gniazda rolek matrycowych pozwalają segmentowi dozującemu na rozdęcie (nadymanie jak w przypadku balona) pasów i uformowanie ich w sztywny kształt. W tym samym momencie krawędzie formowanej kapsułki są zespalane ze sobą (tworzenie szwu). Pasy żelatynowe są formowane także wewnątrz korpusu maszyny. Masa żelatynowa ze zbiornika zasilającego płynie grawitacyjnie przez pompę przepływową i jest ogrzewana w specjalnych rurach z płaszczem grzewczym do skrzynek rozprowadzających – spreader boxów.

Skrzynki rozprowadzające umieszczone są nad bębnami – gdzie rozwijane są taśmy żelatynowe i następnie chłodzone.

Tylna strona skrzynki rozprowadzającej może zostać uniesiona przez parę wkrętów (para na każdej skrzynce) tak, że szerokość szczeliny na wejściu skrzynki, przez którą wychodzi żelatyna może być zwiększana i zmniejszana (regulacja grubości pasów żelatynowych). Skrzynie te mają swoją pojemność buforową i są bardzo ważne, aby móc utrzymać jednakową produkcję przy zmianie grubości pasa i by zrekompensować wymiany zbiorników żelatyny. Ich poziom i częstotliwość napełniania regulują czujniki – zaś sam ruch w nich regulują pływaki.

Masa żelatynowa, która nanoszona jest na bębny rozprowadzające, wędruje na ich powierzchni przez okres około minuty. Bębny w trakcie obrotu są chłodzone sprężonym powietrzem z systemu chłodzenia usytuowanego za maszyną. Następnie pas odrywany jest przez rolkę i przechodzi przez parę kolejnych rolek nanoszących lubrykant z oleju roślinnego (Miglyol) lub parafiny lekkiej po obu stronach rolki.

Na tym etapie dwa pasy żelatynowe gotowe są do przejścia przez sekcję wypełniającą maszyny. Tak przygotowane dwa pasy są formowane w tym samym momencie i przechodzą przez rolki podające do gniazd matrycy, podczas gdy przeciwległe otwory matryc zbliżają się do siebie dawka jednostkowa jest wstrzykiwana jednoetapowo przez tłokową pompę obustronnego działania.

Składnik dociera do otworów gniazd matrycy przez kanały dozujące w metalowym bloku segmentu dozującego. Segment dozujący napiera siłą własnego ciężaru na ściągane do siebie pasy żelatynowe uszczelniając połączenie. Powierzchnia segmentu jest zakrzywiona tak, by dopasował się on do rolek. Gdy pas żelatynowy przechodzi przez segment, otrzymuje wypełnienie i deformuje się w taki sposób, aby wypełnić w całości otwory matrycy.

Krawędzie kapsułki są wtedy zamykane, zespalane równomiernie przez nacisk wywierany przez rolki. Następnie kapsułki są wycinane, gdy przechodzą przez skrajną część otworu międzyrolkowego.

Pod rolkami kapsułki spadają swobodnie na bliźniacze taśmociągi, a odpadowa sieć kontynuuje podróż w dół do skrzyni odpadowej.

Suszenie

Proces suszenia przebiega dwuetapowo: w bębnach suszących, a następnie na tacach ułożonych na wózkach w komorach o kon-trolowanej wilgotności.

Najważniejsze parametry:

• temperatura (15 – 25°C)
• wilgotność względna (15–30%)
• czas suszenia

Pierwsza faza

W pierwszej fazie, która dotyczy bębnów suszących, chodzi głównie o szybkie usunięcie wody (oraz nadmiaru Miglyolu – oleju MCT lub parafiny). Czynnikami ograniczającymi szybkość usuwania wody są głównie dwa wymienione poniżej:

• Graniczna warstwa wilgotnego powietrza otaczająca kapsułkę, której grubość może być zredukowana przez zwiększenie wentylacji suchego powietrza na zewnątrz kapsułki
• Szybkość z jaką woda dyfunduje przez żelatynę kapsułki na zewnątrz. Jest to funkcja trzech czynników:
  • temperaturyilości plastyfikatora w kapsułce
  • typu wypełnienia

Druga faza

Suszenie kapsułek na tacach w tunelu suszącym, gdzie powietrze jest dostarczane ze względną wilgotnością poniżej 20% i temperaturą 22-24°C.

Normalnie pozostają one w takim środowisku 2 do 3 dni , redukuje ono ich wilgotność do około 3-8 %.

Dla kapsułek, które zawierają wypełnienia zatrzymujące wodę, proces suszenia musi być wydłużony, ponieważ zawartość może na początku absorbować wilgoć z kapsułki i później powoli ją uwalniać.

Szybkość suszenia musi być dostosowana do najwolniej oddającego wodę składnika, inaczej kapsułka może się rozpaść podczas suszenia lub ulec degradacji podczas przechowywania.

Etap suszenia wpływa na końcową zawartość wilgoci i właściwości mechaniczne kapsułek. Niewłaściwe warunki mogą prowadzić do deformacji, pęknięć lub zmiany struktury otoczki [6].

Kontrola jakości produktu końcowego

Po wysuszeniu każda kapsułka powinna podlegać kontroli. Głównymi defektami kapsułek są:

1. Krytyczne defekty
   1. Wycieki
   1. Niedowaga albo nadwaga kapsułki
2. Główne i mniejsze defekty:
   1. Zniekształcenia
   1. Pęcherzyki powietrza
   1. Kolor i klarowność
   1. Otłuszczenie
   1. Sklejone kapsułki

• PIERWSZA KONTROLA (pre-inspekcja)

Po wystawieniu wózków z tacami i kapsułkami, są one poddawane inspekcji jakościowej, którą przeprowadza operator dokonujący oceny wizualnej produktu, sprawdza on czy kapsułki mają:

1. Krytyczne defekty: – Obce kapsułki – Nieszczelności – plamy na papierze wokół kapsułek
2. Główne i mniejsze defekty: – Zniekształcenia – Pęcherzyki powietrza – Kolor i klarowność – Otłuszczenie – Sklejone kapsułki

DRUGA KONTROLA

Inspekcja może być wykonywana automatycznie przez maszynę sortującą – sortomat.

Należy jednak pamiętać, że automatyczna inspekcja usunie jedynie:

• Kapsułki z nadwagą lub niedowagą
• Kapsułki sklejone
• Zniekształcone

Zasada jest jedna i najprostsza – im bardziej ustabilizowany proces – a co za tym idzie odpowiedniej jakości masa żelatynowa i wypełnienie, tym pracownicy zajmujący się inspekcją kapsułek mają mniej zmartwień.

Kontrola jakości obejmuje badania zgodne z wymaganiami farmakopealnymi, takie jak:

• jednorodność masy
• zawartość substancji czynnej
• testy uwalniania
• badania stabilności [2,7].

Wyzwania technologiczne

Do głównych wyzwań w produkcji kapsułek miękkich należą:

• niestabilność substancji aktywnych wrażliwych na czynniki środowiskowe – substancje wrażliwe na światło, tlen lub wil-goć wymagają specjalnych warunków produkcji jak również przechowywania [4],
  • interakcje formulacyjne pomiędzy składnikami – niektóre składniki wypełnienia mogą reagować z żelatyną, powodując: utwardza-nie kapsułki, zmiany właściwości mechanicznych, pogorszenie biodostępności [3],
  • konieczność ścisłej kontroli wilgotności – wilgotność jest jednym z najważniejszych czynników wpływających na jakość kapsułek miękkich. Zarówno nadmiar, jak i niedobór wilgoci może pro-wadzić do wad produktu [6],
  • trudności w skalowaniu procesu produkcyjnego – przeniesienie produkcji z poziomu laboratoryjnego na przemysłowy wiąże się z trudnościami w utrzymaniu: powtarzalności, jednorodności oraz parametrów jakościowych [5],
  • wdrażanie nowoczesnych systemów monitorowania, takich jak PAT (Process Analytical Technology), monitorowania w czasie rzeczywistym, analizy danych procesowych. Ich wdrożenie jest kosztowne, ale znacząco poprawia jakość i powtarzalność produkcji.

Wnioski

Efektywne zarządzanie jakością w produkcji kapsułek miękkich wymaga zintegrowanego podejścia obejmującego kontrolę procesową, analizę ryzyka oraz wdrożenie nowoczesnych narzędzi monitorowania. Kluczowe znaczenie ma identyfikacja oraz walidacja krytycznych punktów kontroli, która pozwala na zapewnienie bezpieczeństwa i skuteczności produktu końcowego. To właśnie dlatego za jedną małą kapsułką stoi zaawansowana technologia i rygorystyczne standardy jakości.