Optymalizacja kosztów opakowań blistrowych i procesów pakowania dla stałych postaci leków. Aspekty rejestracyjne i techniczne CZĘŚĆ 1

Z jednej strony, ma on bezpośredni wpływ na pomyślny wynik badań stabilności, które określają m.in. okres ważności i wymagania dotyczące przechowywania, a także stanowią jeden z podstawowych warunków dopuszczenia leku do obrotu, z drugiej zaś może być istotnym źródłem przewagi konkurencyjnej.

Opakowania blistrowe, stanowiące 85% wszystkich opakowań dla stałych postaci leków w Europie [2], są najbardziej popularną i jednocześnie bardzo zróżnicowaną grupą opakowań, dlatego w kolejnych częściach artykułu zmierzymy się z tematem ich optymalnego doboru i zmian – skupimy się zwłaszcza na foliach bazowych oraz przybliżymy aspekt możliwych do uzyskania oszczędności.

Z naszych obserwacji wynika, że zagadnienia będące tematem artykułu zdają się być przez producentów niedoceniane i funkcjonują głównie w kategorii wyboru na poziomie rodzaju pojemnika, np. butelka czy blister, a jeśli blister, to czy użyta przez nas folia bazowa ma być folią barierową, czy też nie (rysunek 1 i słowniczek).

SŁOWNICZEK

• Folie bazowe (ang. Base Foil) – folie i laminaty polimerowe lub polimerowo-aluminiowe, z których powstaje część blistra z gniazdami blistrowymi (ang. Blister Cavities).
• Folie bazowe barierowe (ang. Barrier Base Foil) – folie i laminaty polimerowe lub polimerowo-aluminiowe dające barierę większą niż folia mono PVC i odpowiedniki.
• Folie bazowe niebarierowe (ang. None-Barrier Base Foil) – folie i laminaty polimerowe dające barierę równą foli mono PVC i odpowiedników.
• Folie przykrywkowe (ang. Lidding foil) – folie aluminiowe powlekane lakierem termozgrzewalnym, których celem jest zamknięcie spodniej części blistra z gniazdami blistrowymi (ang. Blister Cavities) i zasypanym produktem. Folia ta ulega przełamaniu w trakcie pobierania (wyciskania) tabletki z blistra.
• Termoformowanie (ang. Thermoforming, TF) – technologia blistrowania z wykorzystaniem folii termoformowalnych.
• Folie termoformowalne – folie blistrowe bazowe polimerowe, których formowanie gniazd blistrowych odbywa się poprzez podgrzanie folii w stacji podgrzewania. Uformowanie foli następuje w stacji formowania z pomocą tylko powietrza lub też powietrza oraz palców formujących. Do tej kategorii zaliczamy m.in. PVC, PVdC, PCTFE, czyli Aclar®.
• Formowanie na zimno (ang. Cold Forming, CFF) – technologia blistrowania z wykorzystaniem folii formowanych na zimno.
• Laminaty formowane na zimno – potoczna nazwa gotowego blistra w technologii Cold Forming to Alu/Alu. Są to folie blistrowe bazowe, a w zasadzie laminaty na bazie aluminium oraz najczęściej poliamidu (ang. Oriented Poliamid, OPa) i PVC, których formowanie odbywa się bez wstępnego podgrzewania, a poprzez mechaniczne rozciąganie laminatu CFF w stacji formowania z pomocą tylko palców formujących.
• Quality by Design (QbD) – koncepcja zapewnienia jakości, która zakłada dogłębne zrozumienie wszelkich aspektów wytwarzania produktów leczniczych i zwraca uwagę na fakt, że jakość nie może być oceniana przez badanie produktu, a powinna być „wbudowana w produkt” lub zagwarantowana przez projekt procesu.

Odpowiedzialność za dobór opakowania bezpośredniego w ramach kompleksowej organizacji, jaką jest firma farmaceutyczna, spoczywa najczęściej na osobach zajmujących się rozwojem produktu, a nie na specjalistach od rozwoju opakowań, zwłaszcza w przypadku przedsiębiorstw działających na mniejszą skalę, gdy wytwórca farmaceutyczny nie jest na tyle zaawansowany, aby wyodrębnić taką funkcję. Nie dziwi więc fakt, że głównym celem w tym przypadku jest zapewnienie produktowi odpowiedniego okresu trwałości. Czynnikiem najczęściej decydującym o dokonanej selekcji jest odpowiednio wysoki stopień barierowości folii bazowej, przez co dość często nie są brane pod uwagę inne ważne aspekty, np. łatwość produkcji i jej koszt, logistyka i koszty magazynowania, a także interakcje pomiędzy pacjentem a produktem leczniczym. Wybór pada w tym przypadku zazwyczaj na folię suboptymalną. Ponadto zagadnienie to komplikuje stosowanie własnego, często też niejednoznacznego nazewnictwa handlowego przez producentów folii. Z kolei wymagania jakościowe i bariery regulacyjne skutecznie odstraszają w zasadzie każdego producenta farmaceutycznego od zmiany opakowań w produktach już zarejestrowanych. Zadania nie ułatwia też brak tematyki poświęconej opakowaniom produktów leczniczych zarówno w zakresie programu studiów farmaceutycznych, jak i zajęć fakultatywnych na polskich uczelniach.

WYBÓR OPAKOWANIA DO NOWEGO PRODUKTU

Dobór folii blistrowej do nowo rozwijanego produktu jest etapem kluczowym, który będzie miał długofalowe i wielowymiarowe skutki, znacznie szersze niż tylko wypływ na trwałość produktu. Mamy tutaj na myśli faktyczne wykorzystanie folii na liniach blistrujących i ich wpływ na łatwość termoformownia (ang. Thermoforming, TF), zasyp produktu, kontrolę za pomocą systemów wizyjnych, prędkości procesu blistrowania, utylizacji linii i ewentualnych strat produkcyjnych, a także wpływ na wspomniane już koszty logistyczne i magazynowania, interakcji pacjenta z blistrem i wiele innych. Biorąc pod uwagę fakt, że raz dobrane opakowanie blistrowe jest najczęściej pierwszym i ostatnim rodzajem opakowania, jak i problem związany z brakiem lub niepełną wiedzą wśród specjalistów, którym powierzono dobór opakowania, śmiemy twierdzić, że ten etap rozwoju produktu jest wyjątkowo narażony na błędne działanie.

Dobór blistrowej folii bazowej, czy to termoformowalnej, czy też formowanej na zimno (ang. Cold Forming, CFF), do nowo rozwijanego produktu skupia się przede wszystkim na właściwościach barierowych folii w odniesieniu do wrażliwości pakowanego produktu na wodę, tlen, światło i wpływ temperatury. Krytycznym parametrem doboru nowej folii jest przede wszystkim jej barierowość. Dodatkowym, równie kluczowym parametrem jest cena. Naszym zdaniem wiele późniejszych problemów związanych ze „zbyt drogim opakowaniem” bierze swój początek właśnie w tym momencie. Celem szeroko pojętego rozwoju produktu (R&D) na tym etapie jest szybkie i skuteczne przejście badań stabilności, co w praktyce oznacza zastosowanie folii o najwyższych barierowościach, włączając w to laminaty CFF, stanowiące górną granicę barierowości folii bazowych blistrowych. Biorąc pod uwagę wysokie koszty prowadzenia badań stabilności (moc produktu leczniczego, testowane opakowanie, warunki klimatyczne, procedury analityczne, liczba dostępnych szaf klimatycznych), tendencją jest upraszczanie protokołów stabilności, co skutkuje doborem zaledwie 2-4 różnych rodzajów folii bazowych, kiedy producenci folii blistrowych mają w swoim portfolio nierzadko ok. 100 poziomów barierowości. Nie sposób jest przeprowadzić badania stabilności dla nowego produktu, dla których protokół stabilności będzie zawierał chociażby połowę tak szerokiego portfolio poziomów barierowości. Wynikiem takich działań jest tzw. overpacking, czyli przepakowanie produktów, co oznacza, że rozwijane produkty są pakowane w folie barierowe o barierze wyższej niż faktycznie wymaga tego produkt. Barierowość niestety kosztuje.

Innym problemem związanym z doborem opakowania na etapie rozwoju jest niedoskonałość protokołów stabilności ICH[3] oraz sposób ich wykorzystania. Protokoły stabilności ICH nie są narzędziem doboru odpowiedniego opakowania, a jedynie służą potwierdzeniu dokonania właściwego wyboru. Ich niedoskonałość polega na tym, że do końca 6-miesięcznego okresu badań przyspieszonych czy też minimalnie 12-miesięcznego okresu badań w warunkach normalnych, nie mamy żadnej pewności, że zakończą się one sukcesem i dowiodą skuteczności wybranego przez nas opakowania. Nasze zastrzeżenia mogą wydawać się niepoważne w sytuacji, kiedy standardy ICH obowiązują od lat 90. i stosowane są szeroko na świecie. Jednak w dobie QbD (ang. Quality by Design) i przy obecnym poziomie nauki dobór opakowania powinien opierać się na analizie liczbowej i być precyzyjny, zaś samo badanie stabilności nie powinno służyć do szukania opakowania i barierowości, która zapewni odpowiednią specyfikację i okres trwałości, a jedynie weryfikacji naszego doboru opakowania w warunkach ICH i według ogólnoświatowych standardów, jakie ICH zapewnia. W naszej praktyce zawodowej wielokrotnie dane było nam widzieć produkty farmaceutyczne pakowane w laminaty CFF, czyli laminaty o najwyższej barierowości dla wody, kiedy produkt zapakowany w nie wymagał jedynie bariery mono PVC, czyli de facto folii blistrowej o najniższej barierowości dla wody. Problem polegał na tym, że produkt zapakowany w PVC nie był w stanie przejść 3-miesięcznych badań w warunkach przyspieszonych, jednak z powodzeniem przechodził 24-miesięczne badania w warunkach normalnych. Różnica pomiędzy zakupem mono PVC a laminatem CFF stanowi 3 – lub nawet 4-krotność, jednak technologia CFF, poza bezwzględnie najwyższą barierowością, nie jest wolna od wad. Powierzchnia blistra CFF dla kapsułki rozmiar 00 jest o ok. 65% większa od powierzchni blistra wyprodukowanego w technologii termoformowanej (TF). CFF wymaga zwykle specjalnego zasypu produktu ze względu na specyficzną geometrię gniazda blistrowego i kosztownych systemów wizyjnych służących do wychwytywania tzw. pin holes, czyli mikropęknięć, które tworzą się podczas procesu formowania blistrów w technologii CFF. Wszystko to wpływa na pełen obraz kosztu pakowania i wyprodukowania produktu farmaceutycznego. Jak pisaliśmy na początku, barierowość nie powinna być jedynym kryterium doboru opakowania, jednak najczęściej niestety nim jest.

Na szczęście od kilku lat zaobserwować można wiele pozytywnych zmian w temacie QbD, doboru opakowań i badań stabilności. Najlepszym tego przykładem niech będzie działalność firmy FreeThink Technologies (FTT)[4], która jako pierwsza opracowała kilkutygodniową (zwyczajowo protokół przewiduje od 5 do 7 tygodni) i precyzyjną metodę ASAPprime® [5], [6], pozwalającą określić maksymalną ilość wody i/lub tlenu, na jaką dany produkt może być eksponowany w danych warunkach klimatycznych i dla danego okresu trwałości oraz finalnie na dobór optymalnego opakowania dla produktu leczniczego – metoda ta daje 95% (i więcej) pewności, że dane opakowanie zapewni oczekiwany wynik badań stabilności w każdych warunkach. Producenci farmaceutyczni poszli w ślady FTT i opracowali swoje własne odpowiedniki, np. Merck z Headspace Moisture Activity in Packages (SHMAP) czy GSK. Producent folii blistrowych Klöckner Pentaplast opracował narzędzie BlisterPro®, które pozwala z 99% skutecznością wyliczyć barierowości uformowanego blistra z każdego materiału blistrowego, a symulacja BlisterPro® jest wykorzystywana w metodzie ASAPprime®.

Wśród producentów generycznych panuje tendencja do wykorzystania tego samego materiału blistrowego, jaki został użyty przez producenta preparatu referencyjnego. Oczywiście ma to swoje podstawy w potencjalnym przyzwyczajeniu pacjenta do specyficznego rodzaju opakowania wykorzystanego przez producenta referencyjnego, szczególnie jeśli produkt referencyjny jest zapakowany w laminat CFF. Naszym zdaniem takie podejście nie zawsze jest jednak najlepsze. Leki referencyjne są przecież rozwijane nierzadko 15-20 lat przed upłynięciem ochrony patentowej, co oznacza tyle, że wybór opakowań dostępnych 15-20 lat temu nie był taki sam jak obecnie, kiedy to dysponujemy nieporównywalnie szerszym wachlarzem materiałów blistrowych w pełnym spektrum barierowości. Zakres barierowości folii termoformowalnych 15-20 lat temu kończył się na folii PVC/PE/PVdC 120 gsm, zaś na samym szczycie drabinki barierowych folii/laminatów znajdował się laminat CFF. Dzisiaj pomiędzy folią PVC/PE/PVdC 120 gsm a laminatem bazowym CFF jest ponad 10 różnych materiałów barierowych termoformowalnych, które skutecznie wypełniają przestrzeń aż do laminatu CFF. Oznacza to, że decyzje dotyczące opakowania bezpośredniego, blistrowego mogą i powinny być inne. Leki referencyjne, które w momencie ich wprowadzenia do obrotu cieszą się monopolem, mogą zostać spakowane w najdroższe rodzaje opakowań. Ostatecznie celem zespołów rozwijających jest jak najszybsze, zwieńczone sukcesem przeprowadzenie badań stabilności, co w praktyce oznacza wykorzystywanie materiałów blistrowych o najwyższych barierowościach, a więc także tych najdroższych. To, co przy braku konkurencji i wysokich marżach generowanych przez leki referencyjne nie ma większego znaczenia, staje się kluczowe, gdy jesteśmy producentem generycznym. Podobna sytuacja ma miejsce w przypadku materiałów blistrowych, które zostały ulepszone przez producentów w ciągu swojego cyklu życia. I tak np. folia PVC/PE/PVdC (trlipex) może być z powodzeniem zastąpiona folią PVC/PVdC (duplex) o tej samej gramaturze PVdC. Jakkolwiek nieuformowany PVC/PE/PVdC ma nieco większą barierowość w porównaniu do PVC/PVdC o takiej samej gramaturze PVdC, to jednak po uformowaniu na tym samym oprzyrządowaniu barierowość obu blistrów PVC/PE/PVdC i PVC/PVdC będzie taka sama. Koszt PVC/PE/PVdC będzie wyższy w porównaniu do swojego młodszego odpowiednika w wyniku zastosowania większej liczby surowców (PE) i dodatkowego procesu laminowania (PVC/PE). Jest tak również w przypadku laminatów PVC/PE/Aclar®, które już od wielu lat mają swoje nowsze i lepsze odpowiedniki w postaci laminatów PVC/Aclar®, czy też jeszcze nowocześniejszych, symetrycznych laminatów, takich jak PVC/Aclar®/PVC (rysunek 2).

Kryterium bariery jest wprawdzie kluczowym, jednak nie jedynym. Co jeśli mamy do czynienia z co najmniej jednym materiałem blistrowym o tej samej barierowości dla wody czy też wody i tlenu? Taka sytuacja ma miejsce np. w przypadku laminatów Aclar® i folii na bazie PVdC drugiej generacji, czyli SuperB. Laminat Aclar® UltRx2000, czyli Aclar® o grubości 51 um, ma w zasadzie taką samą barierowość dla wody co folia PVC/PVdC SuperB o gramaturze PVdC 120 gsm. Oba rodzaje materiałów mają swoje wady i zalety. Laminaty na bazie folii Aclar® znane są od kilkudziesięciu lat. Producenci referencyjni wykorzystują je dosyć często ze względu na ultrawysoką barierowość dla wody, a jednocześnie termoformowalność i transparentność, co jest kluczowym wymaganiem przy produktach, które wymagają ochrony, a których kształt czy kolor są elementem marketingowym, np. Viagra Pfizera wprowadzona na rynek w laminacie PVC/Aclar®, finalnie zmieniona na folię mono PVC na większości rynków. Folie PVdC SuperB są produktem dosyć nowym i przez to nadal nieznanym szeroko. Dla pacjenta folia PVdC SuperB, jak i laminat Aclar® wyglądają identycznie, czy należy zatem za wszelką cenę kopiować rozwiązania i wybory producentów referencyjnych? Postawiamy to do oceny czytelnika. Niewątpliwie cena PVdC SuperB w stosunku do swojego odpowiednika laminatu Aclar® jest mocnym atutem, choć PVdC SuperB nie jest pozbawiona wad, tak samo jak laminaty Aclar® – znajomość cech obu pozwoli na dobór właściwego opakowania.

Spora część materiałów blistrowych na rynku nie różni się zbytnio od innych oferowanych przez konkurencję. Przez wiele lat producenci materiałów blistrowych skupiali się na produkcji folii i laminatów o jak najlepszej jakości, atrakcyjnej cenie i przy zachowaniu podstawowych wymagań barierowości. Od kilku lat wiodący producenci starają się również udoskonalać znane od lat produkty, skupiając się na wyeliminowaniu ich negatywnych cech lub opracowaniu zupełnie nowych właściwości. I tak np. folie na bazie PVdC znane od lat 50. pomimo swoich doskonałych właściwości barierowych dla wody i tlenu mogą być przyczyną problemów z pracą na linii blistrującej. PVdC posiada niską temperaturę zeszklenia (Tg=-18-20°C w zależności od źródła) oraz temperaturę mięknięcia, co powoduje, że folie na bazie PVdC są dosyć lepkie oraz mają wysoki współczynnik tarcia (CoF). Nie pozostaje to bez wpływu na sposób, w jaki pracują na liniach blistrujących – są przyczyną „przyklejania się” do płyt podgrzewania stacji formowania, co finalnie powoduje problemy na stacji zasypu, ze szczególnym uwzględnieniem miękkich i twardych kapsułek. Od kilku lat na rynku dostępne są folie PVdC SuperGlide (rysunek 3 i zdjęcie 1), których powierzchnia „nie klei się” i folie te pracują na liniach w zasadzie jak folie mono PVC – dają praktycznie takie same wartości prędkości, utylizacji i wydajności procesu blistrowania. W regionach, w których koszty pracy i energii są wysokie, każde wymuszone zwolnienie linii blistrującej czy też przestoje w pracy wymuszone przez problemy związane z naturą PVdC mogą być dosyć kosztowne. Zastosowanie folii PVdC SuperGlide pozwala na bezproblemową i wysokowydajną pracę oraz spore oszczędności dla producentów farmaceutycznych.

Finalnie nawet najlepszy wybór opakowania blistrowego może okazać się zniweczony poprzez wykorzystanie oprzyrządowania do formowania blistrów czy też, mówiąc precyzyjnie, poprzez wykorzystanie gniazda blistrowego o niewłaściwej lub niedoskonałej geometrii. Ma to znaczenie głównie dla folii termoformowalnych, ale i laminatów formowanych na zimno. Każda termoformowalna folia bazowa jest formowania w procesie blistrowania, w trakcie którego zmienia się grubość folii (zwyczajowo średnia grubość folii termoformowanej po uformowaniu zmniejsza się od 2 do 3 razy – nazywamy to współczynnikiem rozciągnięcia, tzw. draw ratio). W związku z tym, że grubość folii jest wprost proporcjonalna do barierowości blistra, powinno zależeć nam, aby utrzymać współczynnik rozciągnięcia w akceptowalnym zakresie, czyli 2-3 razy grubości wyjściowej. Na wielkość współczynnika rozciągnięcia ma wpływ konstrukcja gniazda blistrowego, ale na barierowość gniazda wpływa również jego wielkość. Zatem gniazda blistrowe o stromych ścianach, do tego większe od pakowanej dozy, będą powodować niepotrzebne straty w barierze i dalej wpływać m.in. na koszt opakowania czy okres trwałości. Z naszych doświadczeń w pracy R&D wiemy, że nie zawsze mamy możliwość wykorzystania kształtu i wielkości blistra zgodnego z wielkością i kształtem tabletki czy kapsułki i często musimy korzystać z oprzyrządowania do formowania dla innego produktu. Dobrze jednak wiedzieć, jakie wiąże się z tym ryzyko i dla których produktów możemy pójść na kompromis (produkty pakowane w mono PVC czy też nisko barierowe PVdC), a dla których powinniśmy jednak wykorzystać gniazdo dedykowane (produkty wymagające wysokiej bariery).

Zatem dobór opakowania na etapie rozwoju produktu ma swoje konsekwencje w całym późniejszym etapie życia produktu. Naszym zdaniem jest to krytyczny moment dla każdego producenta leków, szczególnie producentów leków generycznych, dla których konkurencja rynkowa ma dużo większe znaczenie niż dla producenta leków referencyjnych.

Bibliografia:

1. Vendana B. Patravale, John I. Disouza, Maharukh T. Rustomjee, Pharmaceutical Product Development. Insights into Pharmaceutical Processes, Management and Regulatory Affairs. Wyd. CRC Press, Boca Raton, USA, 2016: 367 – 391
2. Alfred Fahr, Voigt’s Pharmaceutical Technology, Wyd. John Wiley & Sons Ltd., West Sussex, UK, 2018: 737
3. ICH Quality Guidelines, https://www.ich.org/page/quality-guidelines (dostęp dn. 2020-09-28)
4. FreeThink Technologies Inc., USA https://freethinktech.com/ (dostęp dn. 2020-09-28)
5. Sanjay Bajaj, Saranjit Singh, Methods for Stability Testing of Pharmaceuticals, Wyd. Humana Press, Springer Science-Business Media, New York, USA, 2018: 213 – 232
6. Fenghe Qiu, Garry Scrivens, Accelerated Predictive Stability. Fundamentals and Pharmaceutical Industry Practices, Academic Press, Elsevier, London, UK, 2018

Artykuł został opublikowany w kwartalniku "Świat Przemysłu Farmaceutycznego" 3/2020