NDEA narastało podczas przechowywania. 25 serii Olfen MAX wycofanych po badaniach stabilności

Główny Inspektor Farmaceutyczny wycofał 12 października 25 serii produktu Olfen MAX 20 mg/g w postaci żelu. Decyzja jest konsekwencją wieloetapowego postępowania dotyczącego N-nitrozodietyloaminy (NDEA), której zawartość w produkcie zwiększała się w czasie przechowywania. Badania stabilności wykazały, że produkt pozostaje zgodny z limitem NDEA do 18 miesięcy, podczas gdy część serii została wcześniej zwolniona z 24-miesięcznym terminem ważności. W 2025 r. okres ważności skrócono do 18 miesięcy, ale w obrocie pozostawały starsze serie, które przekroczyły już ten czas od wytworzenia.

Decyzja dotycząca Olfen MAX jest szczególnie interesująca z przemysłowego punktu widzenia, ponieważ nie opisuje klasycznego scenariusza, w którym wadę wykrywa się podczas zwalniania serii i produkt nigdy nie opuszcza magazynu producenta. Tutaj problem ujawnił się w badaniach stabilności i był związany z czasem przechowywania. Oznacza to, że ocena jakości produktu nie kończyła się w dniu release, lecz musiała obejmować to, co dzieje się z formulacją także wiele miesięcy później.

To właśnie dlatego ta decyzja jest czymś więcej niż informacją o kolejnym wycofaniu. Jest dobrym studium przypadku pokazującym relację pomiędzy shelf life, stability programme, impurity profile, zmianą porejestracyjną oraz seriami, które zostały już wcześniej wprowadzone do obrotu.

Problem pojawił się po 24 miesiącach przechowywania

Z uzasadnienia decyzji GIF wynika, że Teva B.V. poinformowała organ o problemie już w październiku 2024 r. W badaniach stabilności Olfen MAX po 24 miesiącach przechowywania uzyskano wynik przekraczający dopuszczalny limit AI dla NDEA. Spółka wskazała jednocześnie, że obecność NDEA wiąże się ze składem produktu, a jej zawartość rośnie podczas przechowywania.

W kolejnych miesiącach obraz stawał się coraz bardziej jednoznaczny. W kwietniu 2025 r. podmiot odpowiedzialny przekazał, że na podstawie posiadanych danych produkt pozostaje zgodny z limitem NDEA do 18 miesięcy przechowywania, natomiast serie dystrybuowane z 24-miesięcznym okresem ważności mogą przekroczyć ten limit.

To fundamentalna różnica względem klasycznego OOS uzyskanego podczas zwolnienia serii. W momencie produkcji i wcześniejszej części shelf life produkt może spełniać zatwierdzone wymagania, a niepożądany profil zanieczyszczeń może rozwinąć się dopiero w czasie. Dlatego program stabilności jest jednym z mechanizmów, które mają sprawdzać nie tylko, czy produkt był zgodny w dniu produkcji, lecz także czy utrzymuje wymagane parametry przez cały deklarowany okres ważności.

Shelf life skrócono z 24 do 18 miesięcy

W grudniu 2025 r., po zatwierdzeniu zmiany porejestracyjnej typu IB, parametr zawartości NDEA został wprowadzony do specyfikacji produktu. Jednocześnie okres ważności Olfen MAX skrócono z 24 do 18 miesięcy, a warunki przechowywania ograniczono.

Z punktu widzenia nowo produkowanych serii rozwiązanie wydaje się logiczne: jeśli stabilność w zakresie konkretnego parametru została potwierdzona przez 18 miesięcy, krótszy shelf life ogranicza ryzyko pozostawania produktu na rynku po okresie, w którym zanieczyszczenie może przekroczyć zaakceptowany limit.

Problem polegał na tym, że wcześniejsze serie zostały już zwolnione z 24-miesięcznym terminem ważności. Zmiana warunków dla przyszłych serii nie powoduje automatycznego „przepisania” historii wszystkich opakowań, które wcześniej trafiły do łańcucha dystrybucji. Właśnie tutaj postępowanie jakościowe połączyło się bezpośrednio z monitoringiem realnego rynku.

Badania polskich serii potwierdziły ryzyko po 18 miesiącach

W marcu 2026 r. Teva przekazała wyniki badań stabilności dla serii reprezentatywnych dla produktów dystrybuowanych w Polsce. Badania prowadzone po 24 miesiącach w warunkach 25°C/60% RH, w tym również badania „in use”, wykazały, że część serii przekracza limit NDEA odpowiadający AI i jednocześnie limit zatwierdzonej specyfikacji.

To właśnie ten element czyni przypadek Olfen MAX tak ciekawym dla zespołów QA, QC i regulatory affairs. Dane stabilności nie pozostały jedynie elementem dokumentacji rozwojowej, lecz zaczęły wpływać na rzeczywiste decyzje dotyczące terminu ważności oraz losu serii znajdujących się już w obrocie.

Podobny mechanizm – choć dotyczący innego produktu i innej przyczyny OOS – widać w przypadku, w którym stabilność produktu ujawniła problem dopiero po wielu miesiącach przechowywania. W obu historiach wspólny jest jeden element: pozytywne zwolnienie serii nie daje odpowiedzi na pytanie, jak produkt będzie zachowywał się przez cały zadeklarowany shelf life.

Podmiot próbował zmienić limit NDEA

Postępowanie pokazuje także drugą stronę zarządzania zanieczyszczeniami. Teva proponowała najpierw dziesięciokrotne zwiększenie limitu NDEA, argumentując to miejscowym sposobem podania produktu i ograniczoną ekspozycją ogólnoustrojową. Następnie spółka zaproponowała tymczasowy limit na poziomie 6,7 × AI w oparciu o podejście Less-Than-Lifetime opisane w dokumentach EMA.

Obie propozycje zostały odrzucone przez francuski ANSM, który pełnił funkcję organu wiodącego, a stanowisko to podzielił Prezes URPL. We wrześniu 2026 r. podmiot wycofał wniosek obejmujący m.in. podwyższenie limitu NDEA i wydłużenie okresu ważności.

Warto przy tym zaznaczyć, że podejście LTL nie jest „furtką” pozwalającą automatycznie zaakceptować dowolne wyższe stężenie nitrozoaminy. EMA opisuje możliwość wykorzystania podejść tymczasowych w określonych sytuacjach i jednocześnie wymaga od podmiotów odpowiedzialnych ciągłego monitorowania oraz ograniczania ryzyka nitrozoamin w całym cyklu życia produktu.

Nowe wymagania nie rozwiązują problemu serii już obecnych na rynku

We wrześniu Teva przedstawiła GIF listę polskich serii, które zostały zwolnione z 24-miesięcznym terminem ważności, nadal znajdowały się w okresie ważności, ale od ich produkcji minęło już ponad 18 miesięcy. Podmiot nie rekomendował działań rynkowych, powołując się m.in. na własną ocenę toksykologiczną i wysoką rotację produktu, która w jego ocenie sugerowała, że serie zostały już zużyte.

Dane Zintegrowanego Systemu Monitorowania Obrotu Produktami Leczniczymi pokazały jednak, że wskazane serie nadal pozostawały w obrocie. GIF uznał więc, że przekraczają one zatwierdzony 18-miesięczny okres, dla którego potwierdzono stabilność w zakresie NDEA, i wydał decyzję obejmującą 25 serii w opakowaniach 50 g, 100 g i 150 g.

Ten fragment historii jest szczególnie ważny operacyjnie. Pokazuje wartość danych o rzeczywistym przepływie produktu po rynku. Założenie dotyczące szybkiej rotacji nie zastępuje informacji o tym, czy konkretne serie rzeczywiście opuściły dystrybucję.

Nitrozoaminy pozostają problemem całego cyklu życia produktu

EMA podkreśla, że ryzyko N-nitrozoamin może być związane zarówno z produkcją substancji czynnej, jak i z wytwarzaniem oraz przechowywaniem gotowego produktu. Podmioty odpowiedzialne mają obowiązek oceniać i minimalizować to ryzyko w całym cyklu życia produktu, a nie wyłącznie podczas developmentu czy transferu technologii.

Olfen MAX jest podręcznikowym przykładem, dlaczego ten ostatni fragment jest tak ważny. W tym przypadku kluczowym parametrem nie okazało się tylko „ile NDEA jest w serii dzisiaj”, ale również „jak szybko jej zawartość zmienia się w czasie”. To przesuwa uwagę z pojedynczego testu na trend stabilności i zdolność przewidywania zachowania produktu w kolejnych miesiącach.

Dla zespołów rozwojowych oznacza to, że impurity profile trzeba oceniać dynamicznie. Dla QA i regulatory affairs – że zmiana limitu, warunków przechowywania czy shelf life może generować konsekwencje dla serii historycznych. Dla supply chain – że działania jakościowe mogą pojawić się długo po tym, gdy seria opuściła zakład.

Zgodność w momencie release nie kończy odpowiedzialności za serię

Najważniejszy wniosek z decyzji Olfen MAX nie dotyczy więc samej liczby wycofanych serii. Znacznie ważniejsze jest pokazanie, że jakość produktu leczniczego jest cechą, która musi być utrzymana przez cały zatwierdzony okres ważności. Seria spełniająca wymagania w momencie zwolnienia nie może zostać uznana za prawidłową, jeśli późniejsze dane pokazują, że przed końcem deklarowanego shelf life przestaje spełniać zatwierdzoną specyfikację.

W tym sensie stability programme pełni funkcję systemu wczesnego ostrzegania. Jeżeli zaczyna pokazywać trend zmierzający w stronę granicy albo jej przekroczenia, nie jest to jedynie problem laboratorium. Może uruchomić zmianę porejestracyjną, CAPA, korektę shelf life, działania na rynku i decyzje dotyczące serii już znajdujących się w obrocie.

---

Opracowanie własne na podstawie:

Główny Inspektor Farmaceutyczny, decyzja nr 59/WC/ZW/2026 z 12 października 2026 r., dotycząca produktu Olfen MAX. Otwórz pełną decyzję GIF – PDF

European Medicines Agency, „Nitrosamine impurities: guidance for marketing authorisation holders”. Otwórz wytyczne EMA dotyczące nitrozoamin