Jeden OOS ujawnił problem całego procesu. Loperamid APTEO MED i brak powtarzalności w skali produkcyjnej

Przypadek Loperamid APTEO MED pokazuje, jak wynik OOS dotyczący jednej serii może stopniowo zmienić się w ocenę zdolności całego procesu produkcyjnego. Pierwszą serię wycofano w lutym po stwierdzeniu zbyt niskiej zawartości substancji czynnej w badaniach stabilności. W czerwcu GIF wstrzymał kilkanaście kolejnych serii, a 31 sierpnia wycofał dziewięć z nich. W końcowej ocenie wytwórca wskazał już nie pojedyncze odchylenie, lecz systemową niestabilność i niewystarczającą powtarzalność procesu wytwórczego w skali produkcyjnej.

Pierwszy problem dotyczył serii IJW024001 produktu Loperamid APTEO MED 2 mg w kapsułkach twardych. 9 lutego GIF wycofał ją z obrotu po otrzymaniu informacji o wyniku poza specyfikacją w parametrze „zawartość substancji czynnej”. Początkowo podano, że OOS wystąpił w 18. miesiącu badań stabilności w warunkach 25°C/60% RH. Późniejsze postępowanie wykazało jednak, że wynik poza specyfikacją został uzyskany już w punkcie 12-miesięcznym.

To znacząca różnica z punktu widzenia trendowania stabilności. Jeżeli parametr jakościowy spada szybciej niż przewidywano, nie chodzi wyłącznie o ocenę końcowego punktu trwałości. Istotne staje się to, kiedy rozpoczął się trend, jaki był poziom produktu w T0 i czy wcześniej pojawiały się wyniki wskazujące na malejący margines bezpieczeństwa względem dolnego limitu specyfikacji.

Sprawa rozszerzyła się, gdy w innej serii – IJW0225001 – w 3. miesiącu stabilności także uzyskano OOS dla zawartości substancji czynnej. Ta seria nie została zwolniona do obrotu, ale reprezentowała w programie stabilności inne serie już znajdujące się na rynku. W konsekwencji GIF 3 czerwca wstrzymał obrót szerokiej grupy partii w opakowaniach po 10 i 20 kapsułek.

Podobną rolę badań stabilności pokazywaliśmy niedawno na przykładzie Envil gardło, gdzie OOS pojawił się dopiero po miesiącach przechowywania. W Loperamidzie problem okazał się jednak szerszy: kolejne dane zaczęły podważać nie pojedynczy element opakowania czy jedną partię, lecz zdolność procesu do powtarzalnego utrzymywania zawartości API.

Najpierw granulacja, później systemowa niestabilność procesu

Na wcześniejszym etapie dochodzenia wytwórca wskazywał jako najbardziej prawdopodobną przyczynę większe straty podczas granulacji oraz brak zdefiniowanego zakresu temperatury produktu na tym etapie. Zaproponowane CAPA obejmowały m.in. ustalenie zakresu referencyjnego dla temperatury produktu lub złoża, szkolenie operatorów oraz zmianę limitu średniej masy na etapie napełniania kapsułek. GIF zwrócił jednak uwagę, że nie wyjaśniono mechanizmu, który łączyłby wskazane straty granulacyjne ze spadkiem zawartości API obserwowanym później w badaniach stabilności. Regulator uznał też proponowane CAPA za działania prospektywne, które nie rozstrzygają jakości serii już wprowadzonych na rynek.

To istotny punkt z perspektywy investigation. Wskazanie miejsca, w którym występowała zmienność procesu, nie jest jeszcze pełnym root cause, jeśli nie można pokazać związku przyczynowego pomiędzy parametrem procesu a obserwowanym CQA. Jeżeli przyczyną ma być granulacja, trzeba wyjaśnić, w jaki sposób zmienność masy, straty materiałowe, temperatura czy inne warunki tego etapu przekładały się na rzeczywistą zawartość substancji czynnej w gotowej kapsułce i późniejszy przebieg stabilności.

31 sierpnia obraz był już inny. Po wykryciu przez Narodowy Instytut Leków kolejnej serii z zawartością substancji czynnej poniżej dolnego limitu specyfikacji wytwórca ponownie przeanalizował ryzyko. Jako najbardziej prawdopodobną przyczynę podał systemową niestabilność oraz niewystarczającą powtarzalność procesu wytwórczego w skali produkcyjnej, która prowadziła do nieprzewidzianej zmienności zawartości API pomiędzy seriami. Podmiot odpowiedzialny uznał, że analogicznej wady nie można wykluczyć w pozostałych objętych oceną partiach.

Proces powinien być zdolny do produkowania jakości, nie tylko czasami ją osiągać

W uzasadnieniu sierpniowej decyzji GIF zwrócił uwagę na bardzo ważną z perspektywy produkcji zasadę. Wymaganie jakościowe nie dotyczy jedynie wyniku oznaczenia pojedynczej próbki. Obejmuje także zdolność zatwierdzonego procesu do powtarzalnego wytwarzania produktu zgodnego z dokumentacją rejestracyjną. Jeżeli sam wytwórca stwierdza, że proces takiej zdolności nie zapewnia, problem przestaje mieć charakter pojedynczego OOS.

To właśnie odróżnia przypadek Loperamidu od sytuacji, w której laboratory investigation identyfikuje jednoznaczny błąd analityczny albo wada jest ograniczona do pojedynczej partii surowca. Tutaj kolejne serie i kolejne punkty stabilności pokazały, że zmienność nie została skutecznie ograniczona do jednego zdarzenia. W efekcie ocena ryzyka musiała objąć cały zestaw serii produkowanych w podobnym procesie.

Dla producenta kapsułek jest to szczególnie istotne, ponieważ na zawartość API mogą nakładać się zmienności z wielu etapów: przygotowania mieszaniny, granulacji, strat transferowych, segregacji materiału i dozowania podczas kapsułkowania. Zmiana średniej masy kapsułki może skorygować część problemu ilościowego, ale nie zastąpi kontroli jednorodności i stabilności wcześniejszych etapów procesu. Jeśli źródło zmienności znajduje się przed kapsułkowaniem, samo przesunięcie nastaw napełniarki nie przywraca automatycznie process capability.

Znaczenie podobnego spojrzenia na dane dobrze uzupełnia niedawny przypadek Ornispar, w którym retrospektywny przegląd pokazał znaczenie prawidłowej interpretacji wyników OOS. W jednym przypadku problem dotyczył interpretacji danych analitycznych, w drugim – zdolności procesu do utrzymania krytycznego atrybutu jakości. W obu sama zgodność pojedynczego wyniku nie wystarcza do oceny stabilności całego systemu.

Dziewięć kolejnych serii wycofanych

31 sierpnia GIF wycofał siedem serii opakowań po 20 kapsułek oraz dwie serie opakowań po 10 kapsułek, jednocześnie zakazując ich dalszego wprowadzania do obrotu. Organ wskazał dwa niezależne wyniki poza specyfikacją dla zawartości substancji czynnej oraz stanowisko samego wytwórcy dotyczące wadliwości procesu jako podstawę do uznania, że serie nie spełniają ustalonych wymagań jakościowych.

Dla zakładu produkcyjnego taka sytuacja oznacza potrzebę głębszej pracy niż korekta pojedynczego parametru. Konieczne staje się zbudowanie dowodów, że zmodyfikowany proces jest rzeczywiście zdolny i powtarzalny: określenie krytycznych parametrów, sprawdzenie zakresów roboczych, ocena strat materiałowych i jednorodności, weryfikacja trendów IPC i wyników zwolnieniowych oraz potwierdzenie, że kolejne serie zachowują wymagane parametry również w stabilności.

Przypadek Loperamid APTEO MED dobrze pokazuje granicę pomiędzy „seria nie spełniła specyfikacji” a „proces nie daje wystarczającej pewności, że kolejne serie będą spełniały specyfikację”. Z punktu widzenia jakości to dwie zupełnie różne skale problemu – a druga wymaga już ponownej oceny samej strategii kontroli procesu.

---

Opracowanie własne na podstawie:

Źródło: Główny Inspektorat Farmaceutyczny – Rejestr Decyzji GIF
Materiał: Decyzja nr 51/WC/ZW/2026 z 31 sierpnia 2026 r.
Adres źródłowy:
https://rdg.ezdrowie.gov.pl/Decision/Details?id=735

Źródło: Główny Inspektorat Farmaceutyczny
Materiał: Decyzja nr 11/WS/2026 z 3 czerwca 2026 r.
Adres źródłowy:
https://rdg.ezdrowie.gov.pl/pobierz-decyzje/e14d9d93-2fc8-438d-8055-db1375240235

Źródło: Główny Inspektorat Farmaceutyczny – Rejestr Decyzji GIF
Materiał: Decyzja nr 9/WC/ZW/2026 z 9 lutego 2026 r.
Adres źródłowy:
https://rdg.ezdrowie.gov.pl/Decision/Details?id=662