Lek złożony – ukłon w stronę pacjenta

Głównym założeniem terapii złożonej jest osiągnięcie synergicznego działania pomiędzy substancjami czynnymi. Synergizm ten może być addycyjny, gdy stosowane składniki posiadają ten sam punkt uchwytu oraz mechanizm działania lub hiperaddycyjny, gdy poszczególne substancje mają inne punkty uchwytu i mechanizmy działania. Synergizm hiperaddycyjny jest bardziej pożądany, gdyż wzajemne interakcje pomiędzy substancjami o innych mechanizmach działania mogą nie tylko sumować efekty lecznicze poszczególnych składników czynnych w tym połączeniu, a wręcz je potęgować. Stanowi to największą korzyść ze stosowania leków złożonych, lecz na tym nie koniec.

O zaletach leku złożonego

W lekach złożonych stosowane są często niższe dawki poszczególnych substancji aktywnych niż w przypadku leków jednoskładnikowych, gdyż mogą one działać na siebie jako tak zwane „boostery”. Pozwala to na lepszą tolerancję leczenia przez pacjenta i efekty terapeutyczne. Za przykład może posłużyć tu połączenie amlodypiny i walsartanu. Udowodniono, że lek złożony z tymi substancjami skuteczniej obniża ciśnienie krwi niż stosowanie tych dwóch składników w preparatach jednoskładnikowych. Ponadto, powyższe połączenie lekowe nie wpływa negatywnie na profil tolerancji i występowanie efektów ubocznych w stosunku do stosowania powyższych substancji w monoterapii.

Co więcej, leki złożone mogą ograniczyć potencjalne działania niepożądane, a przy odpowiednim doborze substancji aktywnych, możliwe jest nawet zniesienie pewnych efektów ubocznych.

Kolejne korzyści dla pacjenta związane są z przyjmowaniem mniejszej ilości jednostek danego leku, co ogranicza ryzyko pomijania poszczególnych dawek leków. Przykładowo, w schemacie leczenia gruźlicy zakłada się przyjmowanie do szesnastu tabletek jednoskładnikowych dziennie, a w przypadku stosowania leków złożonych, można tę ilość zmniejszyć nawet do trzech tabletek na dzień.

Dzięki lekom złożonym bardzo często udaje się także obniżyć koszty leczenia. Dotyczy to zarówno pacjenta jak i kosztów poniesionych przez system zdrowotny danego państwa, chociażby poprzez łatwiejszą dystrybucję leku.

W przypadku chorób zakaźnych dochodzi często do wytworzenia oporności drobnoustrojów na leki jednoskładnikowe. Udowodniono, że samodzielnie stosowana ryfampicyna w leczeniu gruźlicy skutkowała szybkim „uodpornieniem” się wywołujących ją prątków, natomiast w leku skojarzonym z izoniazydem, udało się skutecznie spowolnić budowanie oporności tych patogenów.

Na rynku farmaceutycznym leki złożone dominują w terapii chorób układu sercowo-naczyniowego (nadciśnienie, hipercholesterolemia), chorób zakaźnych (zakażenie Helicobacter pylori, HIV czy gruźlica), chorób endokrynologicznych i układu nerwowego (depresja, choroba Alzheimera), schorzeń układu oddechowego (astma, przewlekła obturacyjna choroba płuc) i alergiach. W Polsce zaś, z powodzeniem stosowane są leki złożone w leczeniu nadciśnienia tętniczego, infekcjach oraz w chorobach dermatologicznych. Podczas opracowywania leku złożonego należy rozważyć szereg aspektów, które będą stanowiły uzasadnienie dla jego rejestracji.

Idealny lek złożony – wytyczne

Podejście jakościowe przy opracowywaniu leku złożonego jest takie samo jak dla leków jednoskładnikowych, jednak aspekty medyczne wymagają jeszcze głębszej analizy i badań. Konieczne jest chociażby sprawdzenie czy wzrost skuteczności w leku złożonym nie wiąże się ze wzrostem jego toksyczności. Ponadto, należy wykazać, że dane połączenie lekowe nie wiąże się z brakiem biodostępności czy biorównoważności.

Niezwykle ważne jest także dostosowanie odpowiednich dawek poszczególnych składników, tak, aby dane połączenie lekowe było uzasadnione w leczeniu jak największej grupy pacjentów.

Kolejne rozważania związane są z funduszami. Lek złożony nie powinien być droższy niż odpowiadające mu leki stosowane w monoterapii. W przypadku rejestrowania leku złożonego na rynku krajów rozwijających się, warto wykazać, że jego lepsza dostępność i dystrybucja ułatwi leczenie pacjentów, stosujących dotychczas leki jednoskładnikowe.

Światowa Organizacja Zdrowia (WHO) stworzyła listę wymagań dotyczących rejestracji leku złożonego, gdyż w przeszłości dopuszczano do obrotu produkty lecznicze, które nie tylko nie dawały synergicznego efektu w terapii, lecz dodatkowo zwiększały ilość działań niepożądanych czy koszty leczenia. Taką niechlubną historię rejestrowania bezzasadnych leków złożonych posiadają Indie. W drugiej połowie 2018 roku zakazano i wycofano w Indiach aż 328 irracjonalnych leków złożonych. Duża konkurencja w przemyśle farmaceutycznym na tym terenie doprowadziła do wypuszczania na rynek leków złożonych gorszej jakości, o zbyt silnym działaniu czy bez wystarczającej ilości badań. Leki te były odpowiednio reklamowane i przedstawiane lekarzom, a ci zaś, przepisywali je swoim pacjentom, niekoniecznie analizując ich sytuację. Poskutkowało to większą ilością hospitalizacji i zaniepokojeniem organizacji zdrowotnych nie tylko na terenie kraju, ale również w Unii Europejskiej czy Stanach Zjednoczonych.

Wyzwania i potencjalne problemy

Jak wynika z powyższych informacji, opracowanie leku złożonego może stanowić nie lada wyzwanie. Poza koniecznością dogłębnej analizy wstępnej i merytorycznego przygotowania, postać ta może generować technologiczne trudności. Synergizm działania w danym połączeniu lekowym może występować na etapie ustrojowym, natomiast przy fizycznym połączeniu danych substancji leczniczych, możliwe są niezgodności chemiczne pomiędzy nimi. Konieczne jest wówczas odizolowanie jednej substancji czynnej od drugiej. Można to osiągnąć poprzez rozdzielenie substancji aktywnych do powlekanego lub nie granulatu, proszku, tabletek czy peletek i umieszczenie ich w jednej kapsułce. Innym pomysłem jest wytworzenie tabletki dwu- lub trzywarstwowej. Kolejnym sposobem jest wyprodukowanie tabletki w tabletce czy umieszczenie jednej z substancji czynnych w otoczce powlekającej. Przy wytwarzaniu leku złożonego stosuje się najczęściej granulację, powlekanie, technologię wytłaczania na gorąco oraz tabletkowanie i kapsułkowanie. Coraz częściej wykorzystuje się także drukarki 3D do wstępnego zaprojektowania leku złożonego.

W przypadku, gdy nie dochodzi do niezgodności chemicznej można od razu skupić się na analizie profilów uwalniania substancji aktywnych. Jeżeli profile są zbliżone, możliwe jest wyprodukowanie jednej postaci leku z dwoma lub więcej substancjami czynnymi, na przykład tabletki czy kapsułki. Natomiast przy dużych różnicach w profilach uwalniania, konieczne są modyfikacje w składzie i odpowiedni dobór substancji pomocniczych.

Potencjalnie trudnym przypadkiem jest sytuacja, gdy łączone składniki występują w skrajnych dawkach. Wówczas opracowanie formulacji o odpowiedniej zawartości substancji czynnych i ich jednolitości również może wymagać wielu prób i badań. Czasami konieczne jest rozdzielenie tych składników, tak jak w przypadku występowania niezgodności chemicznych.

W produktach złożonych zakłada się ułatwienie leczenia, co jednak wiążę się z mniejszą elastycznością przy planowaniu schematów dawkowania. Dodatkowo, gdy wystąpi u pacjenta jakiś efekt niepożądany pojawia się trudność z określeniem, na który konkretnie składnik danego preparatu. Wówczas tymczasowy powrót do monoterapii może okazać się niezbędny, w celu monitorowania i zidentyfikowania negatywnie działającej na pacjenta substancji.

Mimo dostępności wielu badań i narzędzi do obserwowania i opisywania interakcji między substancjami, nie można w pełni wyeliminować ryzyka ich wystąpienia w leku złożonym, pod wpływem czynników środowiskowych. Dotyczy to nie tylko interakcji między substancjami leczniczymi, lecz również pomocniczymi. Im większa liczba substancji aktywnych w leku, tym dłuższy czas badań i prób, co może znacząco wydłużyć wprowadzenie produktu leczniczego na rynek.

Lek złożony wart wysiłku

Po dogłębnej analizie, umiejętnym zaprojektowaniu leku złożonego, licznych próbach i badaniach, a następnie odpowiednim uzasadnieniu potrzeby zarejestrowania leku i wydaniu go na rynek nadchodzi oczekiwany moment, gdy dany preparat leczniczy może istotnie wpłynąć na zdrowie i komfort życia pacjenta. Co roku opracowywane i zatwierdzane są nowe leki złożone. W 2022 roku zatwierdzono Triumeq PD – lek zawierający trzy substancje czynne (abakawir, dolutegrawir i lamiwudynę) w postaci tabletek do przygotowania zawiesiny doustnej. Lek ten stosowany jest w leczeniu zakażenia HIV już u 3-miesięcznych dzieci. W centrum badawczo-rozwojowym Pozlab opracowywany jest natomiast innowacyjny lek złożony z rywaroksabanem i kwasem acetylosalicylowym. Preparat ten będzie dedykowany pacjentom z przewlekłą chorobą wieńcową lub chorobą tętnic obwodowych jako profilaktyka poważnych zdarzeń sercowo-naczyniowych, pozwalając na zwiększenie stopnia stosowania się pacjentów do zaleceń terapeutycznych.

Wydaje się zatem, że poza odkrywaniem nowych substancji czynnych, tworzenie połączeń już tych istniejących, stanowi przyszłościowy kierunek w rozwoju rynku farmaceutycznego i szansę na wprowadzenie własnych, innowacyjnych produktów.