Ciągła produkcja API sterowana danymi. Flow chemistry, PAT i AI w jednej platformie

Europejskie konsorcjum PIPAc zakończyło pilotaż platformy łączącej ciągłą syntezę substancji czynnych, analitykę NMR in-line, automatyzację oraz system sterowania wykorzystujący sztuczną inteligencję. Projekt pokazuje, w jakim kierunku może rozwijać się produkcja API: od dużych, okresowych procesów batchowych w stronę bardziej modułowych instalacji, w których analityka i sterowanie są integralną częścią procesu.

W demonstratorze połączono rozwiązania rozwijane dotychczas często niezależnie od siebie: flow chemistry, Process Analytical Technology, modelowanie procesu, automatykę i algorytmy AI. Platformę wykorzystano m.in. do ciągłej syntezy fentanylu, czyli substancji o wysokiej aktywności, dla której szczególnego znaczenia nabierają bezpieczeństwo procesu, hermetyzacja i ograniczenie ekspozycji operatora.

Projekt nie jest jeszcze komercyjną linią GMP. Partnerzy określają go jako demonstrator technologiczny, który ma stworzyć podstawę do dalszego rozwoju systemów zgodnych z wymaganiami farmaceutycznymi. Z punktu widzenia producentów leków jest to jednak interesujący przykład tego, jak może wyglądać bardziej zautomatyzowana produkcja substancji czynnych.

Z procesu batchowego do ciągłego przepływu

Klasyczna synteza API w dużej mierze opiera się na procesach okresowych. Do reaktora wprowadzana jest określona ilość materiału, wykonywany jest etap procesu, następnie zawartość jest opróżniana i kierowana do kolejnej operacji.

W technologii flow chemistry reagenty są natomiast stale podawane do układu i przemieszczają się przez kolejne strefy reakcji. Precyzyjnie kontrolowane mogą być m.in. natężenie przepływu, temperatura, ciśnienie, proporcje reagentów oraz czas przebywania materiału w układzie.

Jedną z zalet takiego podejścia jest ograniczenie ilości substancji znajdującej się jednocześnie w strefie reakcji. Przy określonych procesach może to poprawiać bezpieczeństwo i ułatwiać kontrolę warunków. Zwiększenie ilości wytwarzanego produktu nie musi być też zawsze związane z budową większego reaktora. W systemach ciągłych wydajność może być zwiększana poprzez dłuższą pracę instalacji, zmianę przepływu w określonym zakresie lub równoległe wykorzystanie kolejnych modułów.

Continuous manufacturing jest już przy tym objęty konkretnymi ramami regulacyjnymi. ICH Q13, stosowany w Unii Europejskiej od 2023 r., opisuje wymagania dotyczące rozwoju, wdrażania i zarządzania cyklem życia procesów ciągłych zarówno dla substancji czynnych, jak i produktów leczniczych.

NMR i PAT bezpośrednio w procesie

Jednym z najciekawszych elementów platformy PIPAc jest wykorzystanie spektroskopii NMR in-line. System analizuje skład mieszaniny w trakcie jej przepływu przez instalację, dzięki czemu informacje o przebiegu reakcji mogą być dostępne bez konieczności opierania oceny wyłącznie na próbkach analizowanych później w laboratorium.

W klasycznym modelu pobranie próbki, jej transport i analiza oznaczają opóźnienie. W procesie ciągłym takie opóźnienie ma szczególne znaczenie, ponieważ materiał cały czas przepływa przez urządzenie. Jeżeli parametr krytyczny zacznie odbiegać od oczekiwanego zakresu, część produktu może zostać wytworzona w niepożądanych warunkach zanim pojawi się wynik analizy off-line.

PAT ogranicza ten problem, ponieważ dane stają się dostępne w trakcie procesu. W PIPAc nie służą one jednak wyłącznie do obserwacji. Platforma zakłada ich wykorzystanie również jako elementu sterowania.

System opracowany przez partnerów projektu wykorzystuje deep reinforcement learning. Dane pochodzące z analityki i czujników procesowych mogą być wykorzystywane do korekty takich parametrów jak temperatura czy natężenie przepływu. W ten sposób powstaje zamknięta pętla sterowania: proces jest mierzony, interpretowany, a następnie automatycznie korygowany.

To właśnie ten element ma największe znaczenie technologiczne. AI nie jest tu oddzielnym dodatkiem do instalacji, lecz częścią szerszej architektury, która obejmuje aparaturę, analitykę, automatykę i modelowanie.

Dlaczego takie rozwiązanie może być interesujące dla producentów API?

Model ciągły może być szczególnie atrakcyjny w przypadku substancji wymagających wysokiego poziomu containment, mniejszych wolumenów lub elastyczniejszej skali produkcji. Kompaktowa instalacja może również potencjalnie łatwiej wpisywać się w strategie produkcji regionalnej czy bardziej rozproszonego wytwarzania API.

Nie oznacza to jednak, że continuous manufacturing zastąpi klasyczne procesy batchowe. Dla wielu dojrzałych substancji produkowanych w bardzo dużych ilościach ekonomia dużych instalacji nadal pozostaje kluczowa. Proces ciągły może natomiast oferować przewagi tam, gdzie istotne są elastyczność, krótki czas reakcji, bezpieczeństwo procesu lub możliwość szybszego przechodzenia pomiędzy poziomami produkcji.

W przypadku wysokoaktywnych związków dodatkowym argumentem może być ograniczenie ilości materiału znajdującego się jednocześnie w systemie oraz łatwiejsza hermetyzacja poszczególnych etapów.

Projekt PIPAc wpisuje się również w europejską dyskusję o zwiększaniu odporności łańcuchów dostaw API. Modułowe instalacje nie rozwiążą problemu zależności od globalnych dostawców, ale mogą być jednym z elementów strategii umożliwiających lokalne wytwarzanie wybranych substancji.

Od demonstratora do środowiska GMP

Największym wyzwaniem pozostaje przełożenie rozwiązania technologicznego na środowisko regulowane.

Wdrożenie takiej platformy w zakładzie farmaceutycznym wymagałoby kwalifikacji urządzeń, walidacji procesu, walidacji metod analitycznych, zapewnienia integralności danych oraz odpowiedniego zarządzania systemami skomputeryzowanymi. Istotne byłoby również określenie strategii postępowania w sytuacji, gdy proces przechodzi ze stanu stabilnego do warunków przejściowych lub poza określony zakres.

ICH Q13 zwraca w tym kontekście uwagę m.in. na śledzenie materiału, dynamikę procesu, identyfikację stanów przejściowych oraz odpowiednie odseparowanie materiału wytworzonego w nieakceptowalnych warunkach.

Dodatkowym zagadnieniem jest wykorzystanie sztucznej inteligencji. W klasycznym systemie change control zmiana receptury, urządzenia lub parametru procesu jest zarządzana według dobrze znanych procedur. W systemie wykorzystującym modele AI trzeba dodatkowo zarządzać wersją algorytmu, danymi treningowymi, zakresem jego działania oraz zasadami ewentualnego aktualizowania modelu.

Dlatego najważniejszym wnioskiem z projektu PIPAc nie jest sama możliwość użycia AI do sterowania produkcją API. Istotniejsza jest integracja wszystkich elementów systemu.

Flow chemistry bez PAT pozostaje procesem ciągłym, ale niekoniecznie procesem dobrze rozpoznanym w czasie rzeczywistym. PAT bez automatyki może dostarczać danych, ale nie musi wpływać na przebieg produkcji. AI bez wiarygodnych i zwalidowanych danych nie jest natomiast w stanie podejmować bezpiecznych decyzji procesowych.

Dopiero połączenie tych warstw tworzy podstawę do bardziej autonomicznego modelu produkcji.

PIPAc należy więc traktować jako demonstrację kierunku, w którym mogą rozwijać się przyszłe instalacje do produkcji API: mniejsze, bardziej modułowe, stale monitorowane i coraz silniej sterowane na podstawie danych. Dla zakładów farmaceutycznych kolejnym pytaniem nie jest już wyłącznie, czy substancję czynną można produkować w sposób ciągły, lecz jak taki proces zwalidować, nadzorować i utrzymywać przez cały cykl życia produktu.