Transfer technologii w produkcji kontraktowej

W obecnym przemyśle farmaceutycznym usługi produkcji kontraktowej stanowią ważną pozycję rozwoju zarówno dla małych, jak i dużych przedsiębiorstw. Wzrost outsourcingu usług produkcyjnych napędzany jest przede wszystkim przez zmiany przepisów i regulacji prawnych, śrubujących wymagania dla obszarów wytwórczych oraz rosnącą złożoność technologii produkcyjnych dla produktów leczniczych. Oprócz tego firmy farmaceutyczne często zlecają na zewnątrz produkcję małych serii dla leków niszowych, aby uwolnić własne moce wytwórcze.

Zanim zlecający i przyjmujący do wykonania produkcję kontraktową będą czerpać z niej korzyści, musi zostać wykonany szereg czasochłonnych i dość kosztownych aktywności określanych jako transfer technologii. Kwestia transferu produkcji jest najważniejszym czynnikiem warunkującym możliwość świadczenia usług produkcyjnych między przedsiębiorstwami i często przed zawarciem jakiejkolwiek umowy, oprócz kwestii techniczno-technologicznych, ocenia się możliwości czasowe i personalne wykonania dodatkowych aktywności związanych z transferem technologii.

Z puntu widzenia definicji transferu technologii w najprostszy sposób można go określić jako przekazanie przez stronę transferującą kompletu danych i informacji, aby podmiot przejmujący technologię mógł ją wdrożyć i wykonać produkt spełniający specyfikację. Definicja ta może zostać rozszerzona o szczegóły, dotyczące tego, co transferujemy, tj. np. proces syntezy substancji czynnej, produkt w tzw. bulku (tylko niektóre etapy wytwarzania), samo pakowanie czy gotowy produkt. Często wraz z technologią wytwarzania transferuje się też metody analityczne dla surowców oraz wytworzonej gotowej postaci leku czy substancji czynnej. Wytwórca kontraktowy może świadczyć też usługę zwolnienia produktu do obrotu.

W przypadku usług produkcji kontraktowej stroną transferującą jest najczęściej inne przedsiębiorstwo farmaceutyczne, które z różnych powodów nie posiada wystarczających warunków na własną produkcję. Zdarza się też, że stroną przekazującą technologię jest laboratorium, które na zlecenie rozwinęło produkt przedsiębiorstwu bez odpowiedniego zaplecza produkcyjnego. Większość transferów technologii dotyczy produktów obecnych już na rynku, choć zdarzają się również zlecający, którzy planują dopiero otrzymać dopuszczenie do obrotu dla swojego produktu.

Powszechnie jest uznane, że transfer technologii, jako czynność w pewnym stopniu niestandardowa, traktowany powinien być przez przedsiębiorstwa jako projekt. Zawsze dzieli się on na fazy ze zdefiniowanym czasem oraz kosztem ich realizacji. Proces transferu podlega zatem ogólnym zasadom zarządzania projektami obejmującymi szeroko rozumiane planowanie, kontrolę oraz kierowanie kadrą realizującą. Stopień skomplikowania projektów transferu technologii jest różny i zależy od wymagań regulacyjnych, postaci leku transferowanego, sposobu i konfiguracji pakowania oraz wymagań technologicznych procesów produkcyjnych. Na ogół jednak większość transferów technologii przebiega w podziale na etapy, które zdefiniowano poniżej:

1.  Teoretyczna ocena możliwości wykonania transferu i produkcji kontraktowej

W tym miejscu strona zainteresowana zleceniem usługi produkcji kontraktowej przekazuje wybranemu wstępnie wytwórcy pakiet dokumentów i informacji, na podstawie których oceni on możliwości wykonania transferu technologii oraz realizacji rutynowych zleceń produkcyjnych.

W tej fazie kluczowe jest porównanie zaplecza produkcyjnego obecnego wytwórcy z zapleczem produkcyjnym firmy przejmującej technologię. Jeżeli zauważy się braki i/lub niezgodności w urządzeniach, czy ich parametrach procesowych, następuje decyzja dotycząca dalszych kroków w projekcie. Na dalsze postępowanie wpływ ma wycena kosztów modyfikacji urządzeń niespełniających wymagań procesu lub zakupu nowych. W przypadku, gdy wydatki inwestycyjne są nieuzasadnione ekonomicznie względem korzyści z produkcji kontraktowej, uznaje się, że transfer nie może zostać wykonany.

Równie ważną analizą jest ocena wpływu nowego produktu z nową substancją czynną na załogę oraz inne produkty wytwarzane w obszarze nowego wytwórcy. Przeprowadzone oceny ryzyka kontaminacji zbiera się w postaci raportu analizy ryzyka, który wskazuje czy transfer technologii może zostać przeprowadzony.

Ogólnie etap ten zamyka się przekazaniem stronie transferującej pełnej oferty na transfer technologii oraz rutynową produkcję kontraktową. Powszechnie jest także praktykowane, że strona transferująca przed zawarciem umowy sprawdza przyszłego producenta przez wykonanie audytu przedprodukcyjnego. Ostatecznie, gdy strony wyrażą zgodę, zawarta zostanie umowa o transfer technologii lub umowa o produkcję komercyjną z klauzulami regulującymi przekazanie technologii.

2.    Planowanie realizacji transferu

Po zawarciu umowy strony przechodzą do działań związanych z przygotowaniem się do transferu technologii. Zgodnie z zasadami szeroko rozumianego zarządzania projektami powołuje się interdyscyplinarne zespoły transferujące zarówno po stronie transferującej, jak i odbierającej technologię. Lider zespołu powołanego przez nowego wytwórcę kontraktowego planuje szczegółowo przebieg transferu i zestawia wszystkie dane w postaci harmonogramu uwzględniającego czas, następczość zdarzeń, przydział zadań i odpowiedzialności dla poszczególnych członków zespołu transferującego. Podkreślić należy, że harmonogram ten zatwierdza także aktywności do wykonania dla strony przekazującej technologię.

Równolegle do powyższego podmiot zlecający transfer przygotowuje pełen pakiet dokumentacji do transferu zdefiniowany w umowie, który będzie dostępny dla wszystkich członków zespołu.

3.    Realizacja wymaganych inwestycji

Działania te następują tylko w przypadku projektów, które nie mogłyby być zrealizowane ze względu na braki w parku maszynowym, oprzyrządowaniu czy aparatach do kontroli jakości. Z uwagi na czas realizacji inicjacja aktywności zakupowych powinna nastąpić w pierwszej kolejności po zamknięciu opracowania planowania transferu.

4.    Przygotowania do transferu

Etap ten obejmuje swym zakresem zapewnienie zasobów wymaganych do wykonania transferu technologii. Opierając się na doświadczeniu, najważniejsze jest przygotowanie dokumentacji wymaganej do realizacji transferu, tj. produkcyjnej, walidacyjnej, kontroli jakości. Istotne jest, aby strona transferująca zaakceptowała dokumenty przygotowane przez wytwórcę kontraktowego oraz specyfikacje materiałów wyjściowych do zakupu.

Drugą charakterystyczną cechą tej fazy jest rozpoczęcie działań, aby wszystkie surowce oraz materiały opakowaniowe wraz z materiałami do kontroli jakości zostały zamówione i dostarczone. Strony przed aktywnościami zakupowymi dokonują kwalifikacji dostawców materiałów wyjściowych zgodnie z zapisami umowy technicznej.

5.    Praktyczna ocena wykonania transferu i produkcji kontraktowej

Z reguły przyjmuje się, że najefektywniejszym sposobem oceny wykonalności transferu technologii jest wykonanie przynajmniej jednej serii próbnej, często zwanej też serią inżynieryjną lub optymalizacyjną. Zazwyczaj odstępstwo od tej reguły dotyczy projektów prostych lub takich, w których wytwórca kontraktowy ma już doświadczenie. Zakres i skala próby produkcyjnej bywa różna i zależy od rodzaju produktu i przekazywanej technologii. Dla trudnych procesów zdarza się wytworzenie dodatkowej serii demonstracyjnej w pełnej skali produkcyjnej. Oprócz oceny wykonalności seria optymalizacyjna pozwala także na poznanie procesu, jego optymalizację, przez co uniknąć można ewentualnych problemów podczas wytwarzania serii walidacyjnych. Uzyskany produkt z serii optymalizacyjnej służy często do wykonania transferów metod analitycznych między transferującym a przyjmującym laboratorium.

6.    Realizacja transferu technologii

Ostatnim i najistotniejszym elementem transferu technologii jest wykonanie przez nowego wytwórcę kontraktowego kilku serii produktu, których powtarzalność i zgodność ze specyfikacją jest potwierdzona odpowiednimi walidacjami.

Przed przystąpieniem do wykonania serii walidacyjnych następuje transfer metod analitycznych. Zazwyczaj polega on na porównaniu wyników analiz między laboratorium transferującym i przejmującym. Etap ten zamyka się wypełnionym i uzgodnionym wcześniej protokołem.

Analogicznie do serii próbnych, także wykonanie serii walidacyjnych zależy głównie od wymagań strony transferującej, choć najczęściej są to trzy serie w docelowej skali produkcyjnej. Dla technologii obarczonych ryzykiem najczęściej oczekuje się na wyniki badania jakości z pierwszej serii. Po ich pozytywnym zamknięciu wykonuje się kolejne dwie serie jedna po drugiej. Potwierdzeniem wykonania transferu na tym etapie są świadectwa analizy wytworzonych serii oraz raporty walidacji będące podstawą do zgłoszenia nowego miejsca wytwarzania.

7.   Zamknięcie transferu

Tak, jak dla każdego projektu także w przypadku transferu technologii, jego zamknięcie następuje po wykonaniu całości zadań zdefiniowanych w harmonogramie. Po dorejestrowaniu nowego miejsca wytwarzania i uzyskaniu zatwierdzonych materiałów zadrukowanych praktykowane jest, że wytworzone serie walidacyjne pakuje się i wprowadza na rynek. Strony najczęściej zamykają transfer technologii podpisanym protokołem, nie czekając na pełne wyniki badań stabilności dla transferowanych produktów.

Artykuł ten bazuje na szeregu projektów przeprowadzonych przez Tarchomińskie Zakłady Farmaceutyczne „Polfa” S.A., obejmujących umowy o transfer technologii zawarte na przestrzeni kilku lat zarówno dla substancji czynnych, jak i produktów gotowych. Zaprezentowany materiał jest bardzo ogólny i nie odzwierciedla pełnej złożoności wykonywanych procesów. Do każdego transferu technologii należy podejść indywidualnie, aby zapewnić jego najefektywniejszy przebieg. TZF Polfa S.A. to najstarsza polska firma farmaceutyczna, która od ponad 200 lat dba o życie i zdrowie Polaków. Prowadzimy wytwarzanie form jałowych w postaci: proszków, płynów i lioflizatów w technologii izolatorów, open i close RABS; form suchych – tabletek powlekanych i niepowlekanych, kapsułek twardych, proszków i granulatów oraz produktów w postaci żeli, maści i aerozoli. Specjalizujemy się również w wytwarzaniu substancji czynnych miedzy innymi cytostatyków.