Naturalne substancje aktywne w nanonośnikach – nowa generacja suplementów diety

1. Wprowadzenie

W ostatniej dekadzie dynamicznie rośnie zainteresowanie nanotechnologią w farmacji i sektorze suplementów diety, co wynika z dobrze udokumentowanych ograniczeń farmakokinetycznych wielu roślinnych substancji bioaktywnych [1-3]. Dotyczy to m.in. kurkuminy, kwercetyny i resweratrolu – polifenoli o szerokim spektrum aktywności biologicznej, których praktyczne wykorzystanie utrudniają niska biodostępność, słaba rozpuszczalność, szybki metabolizm i ograniczona stabilność [4,5]. Rozbieżność między wynikami badań laboratoryjnych a efektami po podaniu doustnym wynika m.in. z szybkiego metabolizmu kurkuminy, degradacji kwercetyny w zasadowym pH oraz podatności resweratrolu na izomeryzację i utlenianie [6-9]. W konsekwencji nawet wysokie dawki tradycyjnych form (ekstrakty, proszki, kapsułki) prowadzą do bardzo niskich stężeń systemowych [10].

Aby przeciwdziałać tym ograniczeniom, rozwijane są zaawansowane systemy dostarczania substancji aktywnych, takie jak liposomy, nanoemulsje, nanokapsułki polimerowe, nanokrystality, SLN czy NLC [11,12]. Nanonośniki umożliwiają m.in. zwiększenie powierzchni kontaktu z płynami ustrojowymi, ochronę przed degradacją, kontrolę uwalniania oraz w niektórych przypadkach częściowe ominięcie efektu pierwszego przejścia [12]. Zastosowanie nanotechnologii w suplementach diety stanowi jakościową zmianę względem klasycznych ekstraktów – pozwala projektować systemy transportu o wyższej biodostępności, większej stabilności i bardziej powtarzalnym działaniu [13,14].

Celem niniejszego artykułu jest przedstawienie aktualnej wiedzy na temat wykorzystania nanonośników w formulacji naturalnych związków bioaktywnych, ze szczególnym uwzględnieniem korzyści oraz ograniczeń technologicznych i regulacyjnych. Omówione zostaną trzy reprezentatywne polifenole – kurkumina, kwercetyna i resweratrol – stanowiące modelowe przykłady związków o trudnej biodostępności i stabilności [15-17].

2. Ograniczenia klasycznych formulacji naturalnych substancji aktywnych

Naturalne substancje bioaktywne, zwłaszcza związki należące do szerokiej grupy polifenoli, od lat budzą zainteresowanie przemysłu farmaceutycznego oraz suplementacyjnego [7]. Do najlepiej przebadanych przedstawicieli tej grupy należą kurkumina, kwercetyna i resweratrol, których struktury chemiczne przedstawiono odpowiednio na Ryc. 1–3. Mimo tak szerokiego wachlarza właściwości biologicznych, praktyczne wykorzystanie tych substancji w klasycznych doustnych suplementach diety pozostaje ograniczone z powodu szeregu niekorzystnych parametrów farmakokinetycznych. Trudności te koncentrują się wokół trzech kluczowych obszarów: niestabilności chemicznej i fizycznej, niskiej rozpuszczalności w środowisku wodnym oraz intensywnego metabolizmu presystemowego [18].

2.1. Niestabilność chemiczna i fizyczna

Jedną z kluczowych barier ograniczających efektywność polifenoli jest ich podatność na degradację pod wpływem światła, tlenu, temperatury i zmiennego pH, co zachodzi zarówno podczas przechowywania, procesów technologicznych, jak i po spożyciu [19]. Mimo różnic w mechanizmach rozkładu, wspólnym skutkiem jest szybka utrata aktywnej formy.

Kurkumina, z uwagi na strukturę β-diketonową, łatwo ulega hydrolizie i degradacji oksydacyjnej, zwłaszcza w warunkach zasadowych, prowadząc do powstawania produktów pozbawionych aktywności, takich jak kwas ferulowy czy wanilina. Jej stabilność pozostaje ograniczona zarówno w gotowych formulacjach, jak i na etapie wytwarzania [20]. Kwercetyna jest wrażliwa na środowisko zasadowe – w pH jelita cienkiego aglikon szybko się degraduje, co zmniejsza ilość cząsteczek dostępnych do wchłonięcia. Częściowy rozkład może występować także podczas obróbki surowca, np. suszenia rozpyłowego czy tabletkowania [21]. Resweratrol cechuje się ograniczoną stabilnością: jego aktywna forma trans łatwo izomeryzuje do cis pod wpływem UV, a dodatkowo jest podatny na utlenianie, co prowadzi do powstawania nieaktywnych produktów jeszcze przed podaniem [22,23]. Niestabilność tych trzech związków dobrze ilustruje szerszy problem – mimo deklarowanej zawartości, rzeczywista ilość aktywnej formy biologicznie dostępnej w produkcie może być znacznie niższa.

2.2. Niska rozpuszczalność i ograniczona biodostępność

Drugim istotnym ograniczeniem polifenoli jest ich bardzo słaba rozpuszczalność w środowisku wodnym, wynikająca z lipofilnego charakteru cząsteczek (pierścienie aromatyczne, grupy hydrofobowe). Ograniczone rozpuszczanie w treści pokarmowej zmniejsza gradient stężeń niezbędny do biernej dyfuzji przez nabłonek jelita [24].

Kurkumina cechuje się wyjątkowo niską rozpuszczalnością (jedynie kilka ng/ml) co oznacza, że nawet wysokie dawki rozpuszczają się w ilościach śladowych [8,11]. Kwercetyna w przewodzie pokarmowym występuje głównie w formie krystalicznej, praktycznie niedostępnej do wchłaniania [8]. Resweratrol, choć rozpuszcza się nieco lepiej, również zaliczany jest do słabo rozpuszczalnych i często wymaga ko-rozpuszczalników lub surfaktantów, których nie stosuje się w typowych suplementach [16,23].

Tak niska solubilność bezpośrednio przekłada się na ograniczoną biodostępność. Klasyczne formy suplementów (proszki, ekstrakty, granulaty) nie poprawiają rozpuszczania substancji aktywnych, przez co duża ich część pozostaje niewchłonięta [24].

2.3. Intensywny metabolizm jelitowy i wątrobowy

Nawet przy częściowym rozpuszczeniu polifenole ulegają szybkiemu metabolizmowi presystemowemu – glukuronidacji, siarkowaniu i metylacji w enterocytach i hepatocytach [25]. Mechanizmy te ograniczają ilość aktywnych form docierających do krążenia. Kurkumina jest niemal natychmiast glukuronidowana i siarkowana, przez co jej forma macierzysta jest niewykrywalna w osoczu. Kwercetyna pojawia się we krwi głównie jako sprzężone metabolity o zmienionej aktywności. Resweratrol cechuje się biodostępnością <1% z powodu bardzo szybkiego metabolizmu, mimo stosowania wysokich dawek doustnych [24,25].

2.4. Rozbieżność między aktywnością in vitro a efektami in vivo

Połączenie niestabilności, niskiej rozpuszczalności i intensywnego metabolizmu prowadzi do braku korelacji między wynikami badań in vitro a efektami in vivo [6]. Stężenia aktywne w warunkach laboratoryjnych są w praktyce nieosiągalne przy suplementacji doustnej, gdyż większość cząsteczek degradują się lub są metabolizowane przed dotarciem do krążenia. W rezultacie klasyczne suplementy zawierające kurkuminę, kwercetynę czy resweratrol dostarczają jedynie śladowe ilości aktywnej formy, co generuje potrzebę opracowania bardziej zaawansowanych systemów dostarczania [6,25].

3. Nanonośniki jako narzędzie poprawy biodostępności

Nanonośniki stanowią obiecujące rozwiązanie umożliwiające przełamanie farmakokinetycznych ograniczeń naturalnych związków bioaktywnych. W suplementacji stosuje się najczęściej systemy o rozmiarach 50–300 nm, co pozwala zwiększyć powierzchnię kontaktu substancji z płynami ustrojowymi i usprawnia ich interakcję z barierami biologicznymi [11,26].

W przypadku polifenoli korzysta się z liposomów i nanoliposomów, nanoemulsji, struktur lipidowych typu SLN i NLC, nanokapsułek polimerowych oraz nanokrystali. Choć działają one różnymi mechanizmami, łączy je wspólny cel: poprawa stabilności, zwiększenie rozpuszczalności i zapewnienie efektywnego transportu w przewodzie pokarmowym [27,28].

Liposomy chronią substancje wrażliwe, takie jak resweratrol czy kwercetyna, i ułatwiają ich przenikanie przez błony lipidowe. Nanoemulsje skutecznie dostarczają silnie lipofilne związki, np. kurkuminę, zwiększając ich rozpuszczalność pozorną [11,28]. SLN i NLC umożliwiają kontrolowane uwalnianie i wysoką stabilność, nanokapsułki polimerowe minimalizują kontakt substancji z czynnikami degradującymi, a nanokrystality znacząco zwiększają rozpuszczalność dzięki dużej powierzchni właściwej [27].

3.1. Mechanizmy poprawy biodostępności

Nanonośniki zwiększają biodostępność naturalnych substancji aktywnych poprzez kilka mechanizmów. Po pierwsze poprawiają rozpuszczalność i stabilną dyspersję w środowisku wodnym przewodu pokarmowego. Nanoemulsje i nanokrystality mogą zwiększać stopień rozpuszczenia nawet o rzędy wielkości, co podnosi gradient stężenia i ułatwia absorpcję związków silnie lipofilnych, takich jak kurkumina [28]. Drugim mechanizmem jest ochrona przed degradacją chemiczną, oksydacyjną i enzymatyczną. Nanokapsułki polimerowe oraz struktury lipidowe zabezpieczają wrażliwe polifenole (np. resweratrol, kwercetynę) przed światłem, pH i utlenianiem [29]. Trzeci element to interakcje z błonami enterocytów: liposomy i systemy lipidowe mogą fuzjonować z dwuwarstwą lipidową lub modulować endocytozę, co ułatwia transport związków lipofilnych [26]. Nanonośniki mogą także redukować efekt pierwszego przejścia – zwłaszcza układy lipidowe kierujące absorpcję do szlaku limfatycznego, co jest korzystne dla silnie metabolizowanych związków. Ostatnim mechanizmem jest kontrolowane uwalnianie. Matryce polimerowe i lipidowe umożliwiają stopniowe uwalnianie substancji, stabilizując jej poziom i ograniczając szybki klirens [27].

4. Nanonośniki jako platforma poprawy biodostępności kurkuminy, kwercetyny i resweratrolu

Nanotechnologia stała się w ostatnich latach kluczowym narzędziem umożliwiającym zwiększanie biodostępności związków naturalnych o niskiej stabilności, słabej rozpuszczalności i wysokiej podatności na metabolizm presystemowy [2,10]. W szczególności dotyczy to trzech dobrze przebadanych polifenoli: kurkuminy, kwercetyny oraz resweratrolu, które choć odznaczają się wyjątkowo silnym potencjałem biologicznym, w formach klasycznych charakteryzują się bardzo niską biodostępnością. W praktyce każda z omawianych substancji korzysta z różnych typów nanonośników w zależności od swojej chemicznej charakterystyki i wymagań dotyczących stabilności i biodostępności [26].

Tabela 1 przedstawia przykłady najczęściej stosowanych nanoplatform dla kurkuminy, kwercetyny i resweratrolu, uwzględniając typ nanonośnika, mechanizm działania oraz efekty poprawy biodostępności [26].

4.1. Kurkumina w nanonośnikach

Kurkumina ma niemal zerową biodostępność w postaci proszku z powodu bardzo niskiej rozpuszczalności w wodzie oraz intensywnej glukuronidacji i siarkowania. Dlatego też stała się modelowym związkiem do badań nad nanonośnikami [4,11]. Liposomy zamykają kurkuminę w warstwach lipidowych, co dzięki jej lipofilności zwiększa powinowactwo do dwuwarstwy, stabilizuje układ i ogranicza kontakt z wodą. Zwiększają rozpuszczalność pozorną, zmniejszają degradację oksydacyjną i metabolizm pierwszego przejścia, co przekłada się na kilkukrotny wzrost biodostępności potwierdzony w badaniach [17,30]. Innym szeroko wykorzystywanym podejściem nanoemulsje olej-w-wodzie, które rozpraszają kurkuminę w nanokroplach (20–100 nm) stabilizowanych surfaktantami. Duża powierzchnia właściwa poprawia solubilizację i dyfuzję w jelitach. Układy te są stabilne, zgodne z formami płynnymi i sprzyjają szybkiemu uwalnianiu oraz wyższym stężeniom w osoczu po podaniu doustnym. Najprostszą technologicznie metodą są nanokrystality kurkuminy, powstające przez zmniejszenie kryształów do kilkudziesięciu nanometrów, co zwiększa powierzchnię kontaktu z wodą, podnosząc rozpuszczalność i szybkość rozpuszczania bez dużych ilości surfaktantów. Dobrze integrują się z klasycznymi postaciami doustnymi (granulacja, tabletkowanie, kapsułkowanie), stanowiąc praktyczne rozwiązanie dla przemysłu suplementacyjnego i farmaceutycznego [26,31,32].

4.2. Kwercetyna w systemach nano

Kwercetyna wykazuje silne działanie przeciwutleniające i przeciwzapalne, lecz w przewodzie pokarmowym szybko ulega degradacji, słabo się rozpuszcza i ma niski stopień wchłaniania z powodu metabolizmu pierwszego przejścia [21]. Zastosowanie nanonośników istotnie poprawia jej parametry farmakokinetyczne. Nanokapsułki z biodegradowalnych polimerów (PLGA, chitozan, alginian) zamykają kwercetynę w chronionym rdzeniu, zabezpieczając ją przed kwaśnym i zasadowym środowiskiem oraz oksydacją. Polimery o dodatnim ładunku (np. chitozan) zwiększają adhezję do nabłonka jelit, a kontrolowane uwalnianie wydłuża czas ekspozycji w miejscu absorpcji i ogranicza szybki klirens [33]. Wysoką efektywnością wyróżniają się także nanostruktury lipidowe typu SLN i NLC. Stałe lub częściowo płynne lipidy zapewniają wysoką pojemność wiązania kwercetyny i dobrą stabilność, chronią przed degradacją oraz pozwalają modyfikować profil uwalniania, co może ograniczać metabolizm pierwszego przejścia. Dla związków lipofilnych stanowią one atrakcyjną platformę, zwiększając biodostępność względem konwencjonalnych form proszkowych [26,33].

4.3. Resweratrol w nanonośnikach

Resweratrol, mimo szerokiej aktywności biologicznej, jest mało stabilny: szybko ulega fotodegradacji, utlenianiu i izomeryzacji z formy trans do cis, co obniża jego działanie. Nanotechnologia służy stabilizacji cząsteczki i zapobiega utracie aktywności [23]. W liposomach resweratrol jest zamknięty w dwuwarstwie fosfolipidowej, co ogranicza kontakt ze światłem, tlenem i wodą. Takie układy zwiększają stabilność fotochemiczną i odporność na utlenianie, a dzięki biozgodnym lipidom nadają się do form płynnych. Badania in vivo pokazują kilkukrotny wzrost AUC, potwierdzając skuteczność tej technologii [30]. Polimerowe nanonośniki również stabilizują resweratrol podczas wytwarzania i przechowywania. Matryce polimerowe umożliwiają kontrolowane uwalnianie, wydłużają obecność w krążeniu i mogą ograniczać metabolizm presystemowy. Dają też dużą swobodę kształtowania właściwości powierzchniowych, co ułatwia optymalizację interakcji z nabłonkiem jelitowym [26,29].

5. Możliwości wdrożeniowe w przemyśle suplementacyjnym

Rynek suplementów diety dynamicznie się zmienia, a oczekiwania konsumentów wykraczają dziś daleko poza tradycyjne formy ekstraktów roślinnych. Klienci coraz częściej domagają się produktów gwarantujących mierzalną efektywność biologiczną, co wymusza na producentach stosowanie bardziej zaawansowanych technologii formulacyjnych. Nanotechnologia – dotychczas kojarzona głównie z farmaceutykami – zaczyna stopniowo przenikać do sektora suplementacyjnego, oferując rozwiązania zwiększające biodostępność, stabilność i powtarzalność działania bioaktywnych substancji naturalnych [1,3,10].

5.1. Formulacje płynne oparte na nanoemulsjach

Nanoemulsje są jedną z najbardziej perspektywicznych form w suplementach diety, zwłaszcza dla składników lipofilnych (kurkumina, kwercetyna, resweratrol). Kropelki oleju o rozmiarze kilkudziesięciu nanometrów zwiększają powierzchnię kontaktu z płynami przewodu pokarmowego, przyspieszając rozpuszczanie i absorpcję. W praktyce stosuje się głównie homogenizację wysokociśnieniową i ultradźwiękową, uzyskując stabilne, jednorodne dyspersje [28]. Nanoemulsje sprzyjają tworzeniu płynnych suplementów funkcjonalnych (shoty, koncentraty, napoje RTD) o wysokiej akceptowalności sensorycznej i łatwej aromatyzacji. Dodatkowym atutem jest prosta skalowalność, bo urządzenia do homogenizacji są powszechne w branży spożywczej.

5.2. Kapsułki miękkie (softgel) z nanodyspersjami lipidowymi

Softgele są preferowanym formatem dla substancji lipofilnych. Umieszczenie nanoemulsji, NLC lub nanosuspensji wewnątrz kapsułek zwiększa biodostępność bez zmiany nawyków konsumenta. Matryca olejowa stabilizuje nanonośniki i chroni polifenole (np. resweratrol, kwercetyna) przed utlenianiem i degradacją [34]. Wdrożenie wymaga właściwej lepkości oraz kompatybilności z żelatynową lub wegańską otoczką. Zakłady z liniami softgel mogą stosunkowo łatwo wprowadzić nanodyspersje, pod warunkiem stałej kontroli wielkości cząstek i stabilności termicznej podczas kapsułkowania [33].

5.3. Tabletki i kapsułki twarde zawierające nanokrystality

Nanokrystality to ekonomiczna, logistycznie prosta forma nano, szczególnie dla producentów bez infrastruktury do układów ciekłych. Otrzymuje się je przez mielenie ze stabilizatorami lub kontrolowaną krystalizację; redukcja rozmiaru do nanoskal zwiększa rozpuszczalność. W odróżnieniu od liposomów i nanoemulsji, nanokrystality można bezpośrednio mieszać z klasycznymi substancjami pomocniczymi, kompresować do tabletek lub napełniać kapsułki twarde bez większych zmian w produkcji. To korzystne dla mniejszych wytwórni przy niskich nakładach. Nanokrystality kurkuminy i kwercetyny cechują się dobrą stabilnością przechowalniczą i niewielką wrażliwością na obciążenia mechaniczne, co ułatwia dystrybucję [35].

5.4. Proszki liposomalne uzyskiwane metodą suszenia rozpyłowego lub liofilizacji

Liposomy zwykle są formą ciekłą, lecz ich stabilność bywa ograniczona. Liofilizacja lub suszenie rozpyłowe przekształca je w stabilny proszek do saszetek, kapsułek twardych lub tabletek. Rozwiązanie łączy wyższą biodostępność liposomów z praktycznością formy suchej, niewymagającej konserwantów ani chłodzenia. Produkcja wymaga precyzyjnej kontroli temperatury i szybkości suszenia, by nie destabilizować fosfolipidów. Coraz więcej zakładów zleca te etapy wyspecjalizowanym firmom, co ułatwia wdrożenie na rynek [30].

5.5. Outsourcing procesów specjalistycznych i rozwój modeli hybrydowych

Ze względu na złożoność technologii nano wielu producentów korzysta z outsourcingu etapów takich jak homogenizacja wysokociśnieniowa, wytwarzanie nanoemulsji, produkcja liposomów w GMP czy projektowanie nanonośników polimerowych. Model hybrydowy – zlecany nośnik, własna finalna obróbka – umożliwia szybkie wejście na rynek bez dużych inwestycji. Rosnąca liczba firm R&D oferuje usługę „nanoformulacji na zamówienie”, obejmującą rozwój, walidację, kontrolę jakości i optymalizację procesu w skali przemysłowej, dzięki czemu także mniejsze przedsiębiorstwa mogą korzystać z zaawansowanych rozwiązań.

5.6. Aspekty regulacyjne i konieczność transparentności

Wdrażanie nanotechnologii w suplementach wymaga zgodności z przepisami bezpieczeństwa żywności. W Unii Europejskiej nanomateriały muszą być oznaczane zgodnie z Rozporządzeniem 1169/2011. Dla częstych systemów (nanoemulsje, nanokrystality) niezbędna jest szczegółowa dokumentacja: wielkość i rozkład cząstek, stabilność, forma krystaliczna, potencjał przenikania barier biologicznych [36]. Niektóre nanomateriały mogą być klasyfikowane jako ‘novel food’, co wiąże się z dodatkowymi ocenami EFSA. Producenci powinni stosować zaawansowane metody analityczne (DLS, SEM/TEM, DSC, NMR, HPLC) i prowadzić badania stabilności w warunkach przyspieszonych. Równolegle rośnie znaczenie jasnej komunikacji z konsumentem – firmy powinny informować o funkcji, bezpieczeństwie i korzyściach technologicznych, budując zaufanie poprzez przejrzystość [37,38].

6. Podsumowanie

Nanotechnologia otwiera nową erę w projektowaniu suplementów diety opartych na naturalnych substancjach aktywnych, które w tradycyjnych formulacjach cechują się niską biodostępnością, ograniczoną stabilnością oraz intensywnym metabolizmem presystemowym. Substancje takie jak kurkumina, kwercetyna czy resweratrol, mimo szeroko udokumentowanego potencjału biologicznego, w klasycznych formach doustnych dostarczają organizmowi jedynie śladowe ilości aktywnej formy. Zastosowanie nanonośników – w tym liposomów, nanoemulsji, nanokrystalitów, nanokapsułek polimerowych oraz nanostruktur lipidowych – pozwala na wielokrotne zwiększenie rozpuszczalności, ochronę przed degradacją chemiczną i enzymatyczną, a także efektywniejszy transport przez nabłonek jelitowy. W praktyce przekłada się to na znaczący wzrost parametrów farmakokinetycznych, zbliżając działanie suplementów diety do efektów obserwowanych w badaniach in vitro. W perspektywie kolejnych lat nanonośniki mają szansę stać się standardem w formulacji trudno rozpuszczalnych związków roślinnych, odpowiadając na rosnące wymagania konsumentów, wspierając innowacyjność branży i redefiniując pojęcie „efektywnego suplementu diety”.

Zobacz również: Wystartował nabór do projektu Polskie Mosty Technologiczne

Przejdź do artykułu