Modernizacja istniejących linii produkcyjnych a walidacja – jak skutecznie przeprowadzić zmianę w środowisku regulowanym?

Modernizacja istniejących linii produkcyjnych jest dziś zjawiskiem powszechnym. Z jednej strony postępująca cyfryzacja przemysłu, potrzeba zwiększania wydajności i efektywności pracy linii, z drugiej strony konieczność nadążania za rosnącymi wymaganiami za rosnącymi wymaganiami w zakresie integralności danych czy dostosowanie do zmieniających się standardów jakości produkcji farmaceutycznej sprawiają, że przedsiębiorstwa farmaceutyczne stają przed wyborem – zakup nowego urządzenia czy modernizacja tego już posiadanego? Z ekonomicznego punktu widzenia w wielu przypadkach modernizacja jest korzystniejszym rozwiązaniem niż inwestycja w całkowicie nowe urządzenia. Co więcej, niejednokrotnie czas realizacji projektu związanego z modernizacją jest krótszy, a obciążenie organizacji związane z wdrożeniem (w tym instalacja, testy, szkolenia) mniejsze niż w przypadku zakupu nowych urządzeń. W środowisku farmaceutycznym, objętym wymogami Dobrej Praktyki Wytwarzania, modernizacja nie może być jednak traktowana wyłącznie jako przedsięwzięcie techniczne – jest to proces o bezpośrednich konsekwencjach jakościowych i regulacyjnych.
 

Wymagania stawiane przez europejskie prawodawstwo oraz podejście lifecycle promowane przez FDA jednoznacznie wskazują, że każda zmiana w systemie produkcyjnym musi zostać oceniona pod kątem jej wpływu na jakość produktu, bezpieczeństwo pacjenta, integralność danych oraz utrzymanie zwalidowanego statusu pro­cesu wytwórczego. W praktyce oznacza to konieczność ścisłego powiązania projektów modernizacyjnych z systemem zarządzania zmianą, analizą ryzyka oraz strategią walidacyjną zakładu.

Modernizacja w świetle wymagań GMP – punkt wyjścia

Podstawą oceny modernizacji są wymagania Rozdziału 1 Rozporzą­dzenia w sprawie Dobrej Praktyki Wytwarzania (GMP), opisującego Farmaceutyczny System Jakości, w szczególności w odniesieniu do zarządzania zmianą i ryzykiem jakości. Wdrażanie modernizacji nie stoi w sprzeczności z wymaganiami dotyczącymi znajomości procesu. Rozporządzenie wskazuje wręcz wprost na aspekt ciągłego doskonalenia procesu, które może być osiągane właśnie poprzez wdrażanie nowoczesnych rozwiązań, takich jak dodatkowe przyrządy kontrolne, czy systemy wizyjne. Należy jednak mieć na uwadze, że zmiana „na lepsze” wciąż pozostaje zmianą i musi znaleźć swoje miejsce w Farmaceutycznym Systemie Jakości, aby zapewnić, że zo­stała przemyślana, zaplanowana, oceniona i wdrożona w sposób kontrolowany, a jej skutki dla jakości zostały ocenione po wdrożeniu.

Modernizacja ingerująca w konstrukcję, funkcjonalność lub sys­tem sterowania urządzenia bezpośrednio wpływa na jego status kwalifikacyjny. Załącznik nr 1 do GMP wskazuje, że istotne zmiany w procesach wytwarzania podlegają zwalidowaniu. Zmiana w urzą­dzeniu wpływająca na przebieg procesu (również w przypadku jego usprawnienia lub lepszej kontroli) stanowi więc element podlegający walidacji.

Kluczowym dokumentem w kontekście projektów moderniza­cyjnych pozostaje Aneks 15 Rozporządzenia GMP, który określa zasady kwalifikacji, rekwalifikacji i walidacji w cyklu życia. To on stanowi podstawę do oceny, czy dana zmiana wymaga jedynie częściowej rekwalifikacji urządzenia, pełnej kwalifikacji IQ/OQ/ PQ, czy też dodatkowo ponownej walidacji procesu prowadzonego na modernizowanym urządzeniu. Zgodnie z zapisami Aneksu 15, do oceny planowanej zmiany i jej wpływu m.in. na jakość produktu i walidację, należy stosować Zarządzanie Ryzykiem Jakości.

Kiedy modernizacja staje się zmianą?

Należy mieć na uwadze, że nie każda modernizacja urządzenia, stanowi zmianę. Zgodnie z definicją, którą można znaleźć w Słowniku Języka Polskiego PWN, modernizacja stanowi zarówno unowocześnienie, jak i usprawnienie. W praktyce jedną z największych trudności jest rozróżnienie kiedy mamy do czynienia ze standardowymi działaniami utrzymania ruchu, mającymi na celu usprawnienie urządzenia, a kie­dy z modernizacją sensu stricto rozumianą jako unowocześnienie, wymagającą szerszej oceny i być może rekwalifikacji urządzenia bądź rewalidacji procesu, w którym urządzenie jest stosowane.

Wymiana zużytego silnika na identyczny model, o tych samych parametrach technicznych, może zostać zakwalifikowana jako działanie odtworzeniowe (usprawnienie), potocznie określane jako wymiana „jeden do jeden”, czyli „to samo na to samo”. Jednak już zmiana producenta komponentu, zakup silnika o większej mocy, aktualizacja wersji oprogramowania czy zastąpienie przekaźników systemem sterowania PLC, powinna zmusić nas do przemyślenia czy nie mamy już do czynienia ze zmianą. W ocenie przydatna może być odpowiedź na kilka pytań:

• Czy modernizacja wpłynie na krytyczne parametry procesu (CPP)?

• Czy modernizacja wpłynie na krytyczne atrybuty jakości pro­duktu (CQA)?

• Czy wprowadzone zostaną nowe typy materiałów mających kontakt z produktem?

• Jaki będzie wpływ modernizacji na integralność danych?

Brak jednoznacznego rozróżnienia zakresu i wpływu modernizacji, może prowadzić do niedoszacowania zakresu prac walidacyjnych i w konsekwencji do braku wystarczającej kontroli nad procesem oraz w przyszłości niezgodności podczas inspekcji lub – przeciw­nie – do nadmiernego obciążenia organizacji nieproporcjonalnymi wymaganiami testowymi, które generują nieuzasadnione koszty. Analiza ryzyka, przeprowadzona zgodnie z zasadami ICH Q9, stanowi fundament racjonalnego określenia zakresu działań walidacyjnych.

Wpływ modernizacji na walidację – Continued Process Verification

Nowoczesne, coraz szerzej promowane przez regulatorów podejście do walidacji procesu, zakłada, że walidacja jest procesem ciągłym (Continued Process Verification), a nie jednorazowym zdarzeniem. W tym modelu modernizacja linii powinna być oceniana jako ele­ment cyklu życia procesu.

Modernizacje, które nie skutkują wyjściem procesu poza zatwier-dzoną przestrzeń projektową (design space) nie są traktowane jako zmiana w procesie i zwykle nie wymagają jego rewalidacji. Jeżeli jednak zmiana wykracza poza zwalidowany zakres operacyjny, konieczne staje się ponowne przeprowadzenie walidacji procesu (co najmniej w zakresie parametrów objętych zmianą) oraz może pojawić się konieczność wprowadzenia zmian w zatwierdzonym stanie prawnym, np. dokumentacji rejestracyjnej produktu leczniczego.

W praktyce oznacza to często:

• zwiększoną liczbę serii monitorowanych,
• rozszerzony zakres badań stabilności,
• analizę trendów parametrów procesowych,
• przegląd danych historycznych.

Modernizacja w środowisku produkcji sterylnej

W przypadku urządzeń stosowanych do wytwarzania produktów sterylnych, zakres wymagań jest szczególnie restrykcyjny. Wyso­kie wymagania odnośnie do czystości pomieszczeń i urządzeń w obszarze czystym, nakazują wziąć pod uwagę nie tylko rodzaj materiałów mających bezpośredni kontakt w produktami, ale też zdolność każdego z nowych elementów do generowania i/lub przenoszenia zanieczyszczeń.

Zatem każda modernizacja linii w środowisku produkcji sterylnej, powinna być oceniona nie tylko pod kątem wyżej wymienionych elementów, ale również wpływu na:

• przepływy powietrza i różnice ciśnień,
• integralność systemów barierowych (RABS/izolatory),
• częstotliwość i skuteczność dekontaminacji,
• procedury interwencji operatorskich.

Konieczna może stać się również rekwalifikacja środowiska, w którym znajduje się modernizowane urządzenie, w tym: HVAC, badań wizualizacji przepływu (smoke studies), testów integralności filtrów HEPA, a nawet symulacji aseptycznej (media fill), jeżeli zmiana wpływa na krytyczne elementy procesu.

Walidacja systemów skomputeryzowanych i integralność danych

W ostatnich latach przedmiotem projektów modernizacyjnych stają się przede wszystkim rozwiązania cyfrowe, np. wymiana systemów sterowania, integracja z MES, wdrożenie systemów raportowania danych procesowych.

W takim przypadku kluczowe znaczenie mają zapisy Aneksu 11 Rozporządzenia GMP, który reguluje zarówno wymagania walidacyjne, jak i zarządzanie oraz nadzór nad danymi pochodzącymi z systemów skomputeryzowanych. Modernizacja systemu sterowania może mieć bezpośredni wpływ na:

• dostępność i kompletność danych,
• konfigurację ról i uprawnień użytkowników,
• poprawne działanie dziennika nadzoru,
• wiarygodność i identyfikowalność danych i wprowadzanych zmian,
• zabezpieczenia przed nieautoryzowaną ingerencją.

Z perspektywy inspekcyjnej szczególnie wrażliwym obszarem jest integralność danych. Stosowanie systemów skomputeryzowa­nych, posiadających pełne śledzenie wprowadzanych modyfikacji w danych czy ustawieniach, stało się nieodzownym narzędziem do zapewnienia spełnienia wymagań. Kluczowa jest więc walidacja modernizowanych systemów, potwierdzająca zapewnienie zgod­ności z wymaganiami, w tym z zasadami ALCOA+ oraz regułami zarządzania kopiami zapasowymi i archiwizacją.

Aspekt rejestracyjny – kiedy modernizacja wymaga zgłoszenia?

Modernizacja linii może mieć również konsekwencje regulacyjne poza samym systemem GMP. Jeżeli zmiana wpływa na opis procesu lub prowadzonych kontroli wskazanych w dokumentacji rejestracyj­nej produktu leczniczego, może być konieczne zgłoszenie zmiany porejestracyjnej.

Ocena czy proces po modernizacji linii przebiega zgodnie z opisem w dokumentacji rejestracyjnej, jest kluczowy dla za­pewnienia zgodności regulacyjnej, zatem nieodzowna staje się ciągła weryfikacja procesu będąca fundamentem utrzymania statusu walidacji.

Dokumentacja – fundament bezpiecznej modernizacji

Po podjęciu decyzji o wdrożeniu zmiany, niezwykle istotne jest rzetelne dokumentowanie kolejnych jej etapów. W pierwszej ko­lejności następuje rejestracja zmiany w Farmaceutycznym Systemie Jakości, która stanowi niejako dopuszczenie do procesowania zmiany. Następnie należy szczegółowo określić wprowadzaną modernizację. W tym celu tworzona jest Specyfikacja Wymagań Użytkownika (URS). W kolejnym kroku zmiana podlega analizie ryzyka, w tym ocenie wpływu na jakość produktu, bezpieczeństwo pacjenta, integralność danych oraz status zwalidowanych procesów (w tym skwalifikowanych urządzeń).

Na podstawie wyniku przeprowadzonej oceny ryzyka, określa się wymagany zakres prac walidacyjnych, niezbędnych do zapewnienia zgodności wytwarzanych produktów z wymaganiami jakościowymi i regulacyjnymi.

Posiadając zakres walidacji, możemy przystąpić do opracowywania dokumentów walidacyjnych. W zależności od potrzeb mogą to być plany i protokoły kwalifikacji (IQ/OQ/PQ) bądź walidacji (PV), lub pełen pakiet obu zagadnień. Warto podkreślić, że zgodnie z zasadami GMP dokumentacja (podobnie jak zakres testowania) powinna być proporcjonalna do poziomu ryzyka. Nadmierna formalizacja może obciążać organizację, natomiast zbyt powierzchowne podejście stanowi realne zagrożenie regulacyjne.

Należy również ocenić wpływ modernizacji na ewentualną ko­nieczność aktualizacji Głównego Planu Walidacji przedsiębiorstwa, np. w zakresie programu i metodyki rewalidacji.

Po pozytywnym zakończeniu kwalifikacji/walidacji następuje zatwierdzenie zmiany i ocena jej wpływu na jakość. Niezwykle ważnym elementem, choć niezwiązanym wprost z walidacją, jest przegląd i aktualizacja procedur operacyjnych w zakresie, którego dotyczy wdrożona modernizacja, aby zapewnić zgodność realizacji procesów z zapisami proceduralnymi.

Modernizacja w kontekście Quality by Design

Osadzenie modernizacji w koncepcji Quality by Design (według ICH Q8) umożliwia bardziej świadome zarządzanie zmianą. Jeżeli organizacja posiada udokumentowaną przestrzeń projektową, możliwe jest bar­dziej elastyczne podejście do zmian mieszczących się w jej granicach.

Z technicznego punktu widzenia oznacza to weryfikację, czy nowe parametry pracy pozostają w zwalidowanym zakresie oraz czy nie wprowadzają nowych źródeł zmienności. Z perspektywy strategicznej, Quality by Design przesuwa akcent z reaktywnej rewalidacji na świadome zarządzanie wiedzą o procesie.

Takie podejście ułatwia również dialog z instytucjami nadzorczymi, ponieważ decyzje są oparte na udokumentowanym zrozumieniu zależności procesowych, a w mniejszym stopniu na doświadczeniu pracowników oceniających zmianę w standardowym podejściu.

Modernizacja jako element strategii walidacyjnej

Choć modernizacja często inicjowana jest przez potrzebę bizneso­wą, może stać się również impulsem do uporządkowania strategii walidacyjnej przedsiębiorstwa. Prawidłowo przeprocesowana mo­dernizacja staje się szansą na poprawę kontroli nad zwalidowanymi procesami, poprzez:

• przegląd i aktualizację analizy ryzyka procesu,
• wzmocnienie monitorowania parametrów procesowych,
• podniesienie poziomu automatyzacji, co wpływa pozytywnie na ograniczenie błędów ludzkich oraz eliminację ryzyka działań sabotażowych.

Kluczowe znaczenie ma interdyscyplinarne podejście – współpraca inżynierów, pracowników zapewnienia jakości, walidacji, produkcji oraz specjalistów od wymagań regulacyjnych już na etapie koncepcji inwestycji w modernizację. Wczesne zaangażowanie funkcji jakości pozwala uniknąć kosztownych opóźnień i konieczności powtarzania testów, a w skrajnych sytuacjach – marnowania środków finansowych na wdrożenie modernizacji, która nie będzie spełniała wymagań i okaże się zbędnym wydatkiem.

Podsumowanie

Modernizacja istniejących linii produkcyjnych w przemyśle farmaceu­tycznym jest procesem wielowymiarowym, obejmującym aspekty techniczne, jakościowe i regulacyjne. W świetle wymagań GMP, każda zmiana musi być oceniona pod kątem jej wpływu na proces, produkt i integralność danych. Podejście oparte na analizie ryzyka, koncepcji cyklu życia oraz skutecznym zarządzaniu zmianą, pozwala przeprowadzić modernizację w sposób bezpieczny i zgodny z wymaganiami regulatorów, przynosząc jednocześnie wymierne korzyści biznesowe w postaci np. zwiększenia efektywności, zmniejszenia liczby operatorów dzięki automatyzacji. W realiach rosnących wymagań inspekcyjnych i dynamicznego rozwoju technologii zdolność do łączenia innowacyjności z rygorem regulacyjnym staje się jednym z kluczowych czynników konkuren­cyjności przedsiębiorstw farmaceutycznych. Modernizacja nie musi oznaczać ryzyka utraty statusu zwalidowanego – pod warunkiem, że jest prowadzona w sposób systemowy, udokumentowany i oparty na świadomej ocenie ryzyka.