Automatyka przemysłowa
Porównywanie profili uwalniania:analiza projektu wytycznych ICH M13B
W marcu 2025 roku opublikowano projekt wytycznych ICH M13B dotyczących badań biorównoważności dla stałych doustnych postaci leku o natychmiastowym uwalnianiu, ze szczególnym uwzględnieniem procedur biowaiver dla dodatkowych dawek produktu. Dokument wprowadza także istotne zmiany w podejściu do statystycznego porównywania profili uwalniania. W artykule przedstawiono analizę zmian odnoszących się do metod porównywania profili uwalniania zawartych w projekcie wytycznych, a także najważniejsze uwagi i komentarze zgłaszane przez przemysł farmaceutyczny (1).
Metody stosowane do porównywania profili uwalniania można podzielić na dwie główne grupy. Pierwsza grupa obejmuje metody niezależne od modelu, takie jak współczynnik podobieństwa f2 czy metody wielowymiarowej odległości statystycznej. Oceniają one odległość między wynikami uwalniania. Druga grupa to metody zależne od modelu, oparte na dopasowaniu krzywej teoretycznej, na przykład krzywej Weibulla, do wyników uwalniania. W ich przypadku ocenie podlega odległość między parametrami dopasowanego modelu. Nowy projekt wytycznych odnosi się do trzech metod: metody opisowej, współczynnika podobieństwa f2 oraz metody bootstrap dla współczynnika podobieństwa f2.
Metoda opisowa – zasada
Metoda opisowa znajduje zastosowanie w przypadkach, gdy substancja czynna ulega całkowitemu uwolnieniu z postaci leku w fizjologicznym pH w czasie krótszym niż 15 minut, czyli przed opróżnieniem żołądka (średni czas połowicznego opróżniania żołądka, T50%, wynosi 15-20 minut). W takiej sytuacji produkt zachowuje się jak roztwór i nie powinien stwarzać problemów z biodostępnością. Jeżeli średnia wartość uwalniania po 15 minutach przekracza 85% zarówno dla produktu referencyjnego, jak i badanego, profile uwalniania można uznać za podobne bez konieczności przeprowadzania dalszej oceny statystycznej.
Metoda opisowa – rekomendacje ICH M13B
Analogiczne stwierdzenie zawarto w projekcie wytycznych ICH M13B (wiersze 136-138). Dodano również zapis dotyczący sytuacji, w których statystyczna ocena podobieństwa profili uwalniania nie jest wymagana. Zapis ten ma zastosowanie wtedy, gdy maksymalna frakcja uwolniona zarówno dla dawki badanej, jak i referencyjnej osiąga plateau poniżej 10% (wiersze 149-151).
Metoda opisowa – uwagi przemysłu farmaceutycznego
W odpowiedzi na te zalecenia wskazano scenariusz, w którym średnia wartość uwalniania dla jednej z dawek jest po 15 minutach niższa niż 85%, a jednocześnie liczba punktów czasowych jest niewystarczająca do zastosowania innych metod, takich jak współczynnik podobieństwa f2. W związku z tym zaproponowano, aby w ocenie podobieństwa profili dopuścić wykorzystanie wyników powyżej 85% do 15 minuty albo oceniać różnicę między średnimi wynikami uwalniania po 15 minutach, która nie powinna przekraczać 10%, aby profile uwalniania można było uznać za podobne (R.1).
Współczynnik podobieństwa f2 – zasada
Metoda opiera się na obliczeniu uśrednionej odległości euklidesowej między średnimi wartościami w poszczególnych punktach czasowych produktu referencyjnego i badanego. Profile uwalniania można uznać za podobne, jeżeli wartość współczynnika f2, po zaokrągleniu do liczby całkowitej, jest większa niż 50. Odpowiada to różnicy między średnimi wartościami wynoszącej około 10% w każdym punkcie czasowym. Badania symulacyjne wskazały, że metoda ta skutecznie wykrywa różnice między profilami przekraczające 10%, o ile spełnione są warunki jej stosowalności, w odniesieniu do zmienności uwalniania w punktach czasowych.
Współczynnik podobieństwa f2 – rekomendacje ICH M13B
Zalecenia ICH odnoszą się do liczby punktów czasowych, które powinny zostać dobrane w taki sposób, aby umożliwić osiągnięcie plateau (wiersze 120-121). Plateau zdefiniowano jako trzy kolejne punkty czasowe, w których średnie bezwzględne wartości uwalniania różnią się od siebie o mniej niż 5% (wiersze 124-125). W statystycznej ocenie podobieństwa profili nie należy stosować więcej niż sześciu punktów czasowych, a odchylenie standardowe (SD) powinno wynosić ≤8% we wszystkich punktach czasowych dla obu produktów (wiersze 139-142).
Współczynnik podobieństwa f2 – uwagi przemysłu farmaceutycznego
Przedstawiciele przemysłu farmaceutycznego zwracają uwagę, że definicja plateau nie jest wystarczająco jednoznaczna. Nie wiadomo, czy wymóg ten odnosi się do różnicy między każdą parą kolejnych punktów czasowych, czy też trzy punkty czasowe muszą mieścić się w przedziale 5% względem siebie. Brakuje również definicji „średniego bezwzględnego uwalniania” oraz wskazania interwałów między punktami czasowymi, które miałyby definiować plateau (R.3).
Gdy plateau występuje poniżej 85%, wytyczne powinny określać, który punkt fazy plateau należy uwzględnić przy obliczaniu współczynnika podobieństwa f2 – pierwszy czy ostatni. Zaproponowano, aby w obliczeniach uwzględniać pierwszy punkt czasowy drugiej fazy plateau, tuż po osiągnięciu plateau przez obie dawki albo wyłącznie pierwszy punkt czasowy pierwszej fazy plateau (R.4).
Zwrócono także uwagę na brak zaleceń dotyczących początkowych punktów czasowych, w których tabletka lub kapsułka ulega procesowi rozpadu. Niepełna dezintegracja jednostki we wczesnej fazie uwalniania, na przykład po 5 minutach, może prowadzić do nadmiernej zmienności wyników. Z tego względu zaproponowano możliwość wykluczania wczesnych punktów czasowych po przedstawieniu uzasadnienia wskazującego na długi czas rozpadu, przekraczający 1 minutę (R.5).
Wskazano również, że ocena wizualna wyników może być wystarczająca, gdy różnice między średnimi wynikami uwalniania nie przekraczają 10% w żadnym punkcie czasowym. W takim przypadku współczynnik f2 przekracza granicę podobieństwa 50, a profile mogą zostać uznane za podobne bez dodatkowej oceny statystycznej, pod warunkiem, że zmienność uwalniania mieści się w dopuszczalnych granicach (R.6).
Wątpliwości wzbudziła także definicja progu, od którego zmienność uwalniania należy uznać za nadmierną (SD>8%). Definicja ta jest niespójna z innymi obowiązującymi wytycznymi ICH / EMA (3,4) gdzie definiowane są progi dla RSD. Stąd nie jest jasne czy nowe zalecenia będą miały zastosowanie wyłącznie do oceny podobieństwa między dawkami, czy również do badań biorównoważności (R.7).
Metoda bootstrap współczynnika podobieństwa f2 – zasada
Standardowy współczynnik podobieństwa fˆ2 wyznaczany w oparciu o próbę losową, liczącą 12 jednostek produktu badanego i referencyjnego, jest punktowym oszacowaniem (estymatorem) prawdziwej wartości f2 populacji i zmienia się od próby do próby. Jest on estymatorem obciążonym, z błędem systematycznym rosnącym wraz ze wzrostem zmienności wyników uwalniania. Aby ocenić zgodność współczynnika podobieństwa z założonym kryterium akceptacji w sposób statystycznie poprawny, niezbędne jest wyznaczenie zakresu jego zmienności (przedziału ufności) tak aby porównać dolną granicę zmienności (najgorszy przypadek) z limitem podobieństwa. Teoretyczne wyznaczenie rozkładu zmienności statystyki fˆ2 jest jednak skomplikowane i nie pozwala na analityczne obliczenie przedziału ufności. Do wyznaczenia przedziału ufności fˆ2 wykorzystywana może być nieparametryczna metodologia bootstrap, polegająca na losowaniu prób bootstrapowych z istniejącego zbioru danych produktu referencyjnego i badanego oraz porównaniu dolnej granicy bootstrapowego przedziału ufności z limitem podobieństwa. Profile uwalniania należy uznać za podobne, jeżeli dolna granica 90% przedziału ufności jest większa od limitu podobieństwa równego 50.
Metoda bootstrap współczynnika podobieństwa f2 – rekomendacje ICH M13B
W wytycznych stwierdzono, że jeśli w dowolnym momencie wystąpi duża zmienność (SD>8%) dla dawki badanej lub referencyjnej, zaleca się obliczenie 90-procentowego przedziału ufności dla współczynnika podobieństwa z wykorzystaniem metody bootstrap. Profile można uznać za podobne, jeżeli dolna granica 90-procentowego przedziału ufności dla współczynnika podobieństwa ≥46, a oszacowanie punktowe f2 jest ≥50 (wiersze 143-147).
Metoda bootstrap współczynnika podobieństwa f2 – uwagi przemysłu farmaceutycznego
Oczekuje się doprecyzowania wymagań dotyczących metody bootstrap, w tym liczby próbek bootstrapowych, sposobu ich losowania, wartości ziarna początkowego czy rodzaju przedziału ufności. W wytycznych nie określono też jednoznacznie, jaki punktowy estymator współczynnika f2 jest preferowany. Nie jest jasne, czy chodzi o standardową wartość współczynnika podobieństwa, estymator zalecany przez EMA (3), czy średnią bootstrapową wartość współczynnika podobieństwa (R.8).
W opinii przemysłu farmaceutycznego próg wysokiej zmienności (SD>8%) wymaga uzasadnienia, ponieważ w niektórych przypadkach może być zbyt rygorystyczny. Proponuje się, aby odchylenie standardowe wynosiło ≤10% do 10 minuty i ≤8% dla późniejszych punktów czasowych, albo by względne odchylenie standardowe było RSD≤20% do 10 minuty przy SD ≤8% dla późniejszych punktów czasowych (R.9).
Należy również przedstawić uzasadnienie dla przyjęcia wartości 46 jako limitu podobieństwa. Istotne pozostaje także pytanie o relację nowych zapisów do innych wytycznych EMA, w szczególności do zaleceń EMA dotyczących metody bootstrap przedstawionych w sekcji pytań i odpowiedzi (3). Ponownie nie jest jasne czy nowa definicja kryteriów akceptacji dla przedziału ufności ma zastosowanie wyłącznie do oceny dodatkowych dawek, czy może być stosowana również w badaniach biorównoważności (R.10).
Drzewo decyzyjne – rekomendacje ICH M13B
Projekt wytycznych zawiera schemat decyzyjny służący do wyboru metody porównania profili uwalniania . Wybór opiera się na dwóch kryteriach: średniej wartości uwalniania po 15 minutach oraz zmienności wyników badania uwalniania w poszczególnych punktach czasowych (wiersze 134-135).
Drzewo decyzyjne – uwagi przemysłu farmaceutycznego
Zgodnie z opiniami branży drzewo decyzyjne powinno uwzględniać przypadek, w którym plateau znajduje się poniżej 10% i profile można uznać za podobne bez konieczności wykonywania obliczeń statystycznych. Powinno ono również odnosić się do sytuacji, w których kryteria dla metody f2 lub metody bootstrap f2 nie są spełnione. Czy profile należy wówczas uznać za niepodobne, czy też dopuszczalne jest zastosowanie innych metod statystycznych do porównywania profili rozpuszczania (R.11).
Podsumowanie
Projekt ICH M13B porządkuje podejście do oceny podobieństwa profili uwalniania, ale jednocześnie pozostawia szereg kwestii interpretacyjnych i metodologicznych otwartych. Najwięcej wątpliwości dotyczy definicji plateau, progów zmienności, zasad stosowania metody bootstrap oraz relacji nowych zapisów do istniejących wytycznych EMA / ICH. Ostateczny kształt dokumentu będzie miał istotne znaczenie dla praktyki oceny dodatkowych dawek oraz potencjalnie dla szerzej rozumianych badań biorównoważności.
Dodatkowe informacje
Artykuł ukazał się w wydaniu 2/2026
Autorzy
-
Marek Skowronek
Kierownik systemów jakości
Zobacz także
- Od dyrektywy do codziennych decyzji – jak NIS2 i CER wpływają na zarządzanie dostępem w farmacji?
- Predictive control i inteligentna analityka procesowa zmieniają continuous manufacturing. Farmacja przyspiesza wdrożenia PAT i smart instrumentation
- Integralność danych jako fundament jakości produkcji farmaceutycznej