Wymagania dla bezpośrednich materiałów opakowaniowych produktów leczniczych według normy ISO 15 378

Zgodnie z aktualnym stanem GMP, wybór, kwalifikacja, zatwierdzenie i monitorowanie bezpośrednich i drukowanych materiałów opakowaniowych odbywa się w sposób podobny do postępowania z materiałami wyjściowymi. Oznacza to, że aplikowane powinny być podobne elementy oceny wytwórców, natomiast nie wynikają z tego zapisu żadne wiążące wymagania np. regularne inspekcje zakładów wytwórczych. Możliwe, że w przyszłości praktyka ta zostanie zaimplementowana, natomiast póki co takiego obowiązku po stronie podmiotu odpowiedzialnego nie ma.

Z punktu widzenia wytwórcy produktów leczniczych istotną kwestią jest system jakości jego podwykonawców, czyli dostawców materiałów wyjściowych, materiałów opakowaniowych, odczynników laboratoryjnych i innych. Idealnym scenariuszem, byłby ten, w którym wytwórca opakowań jest certyfikowany pod kątem GMP i certyfikat taki niepodważalnie gwarantowałby spełnienie wszystkich wymagań, które obowiązują wytwórcę leku wykorzystującego wspominane opakowanie. Alternatywą w tym przypadku jest norma ISO 15378 dotycząca bezpośrednich materiałów opakowaniowych produktów leczniczych, która uwzględnia zasady dobrej praktyki wytwarzania tj. GMP.

ISO 15378:2017
Międzynarodowa Organizacja Normalizacyjna (ISO, z ang. International Organization for Standardization) jest ogólnoświatową federacją krajowych organów normalizacyjnych. Prace nad przygotowaniem Norm Międzynarodowych są zwykle wykonywane przez komitety techniczne ISO. Każda organizacja członkowska zainteresowana tematem, dla którego powołano komitet techniczny, ma prawo być reprezentowana w tym komitecie. W pracach biorą także udział organizacje międzynarodowe, rządowe i pozarządowe, we współpracy z ISO. ISO ściśle współpracuje z Międzynarodową Komisją Elektrotechniczną [IEC] we wszystkich kwestiach normalizacji elektrotechnicznej. Obowiązujące – czwarte wydanie ISO 15378 unieważnia i zastępuje wydanie trzecie z 2015 roku.

Omawiany dokument identyfikuje zasady Dobrej Praktyki Wytwarzania i określa wymagania dla systemu zarządzania jakością mającego zastosowanie do bezpośrednich materiałów opakowaniowych produktów leczniczych. Realizacja zasad GMP w produkcji i kontroli pierwotnych materiałów opakowaniowych w organizacjach ma ogromne znaczenie dla bezpieczeństwa pacjenta stosującego produkt leczniczy, ze względu na jego bezpośredni kontakt z produktem. Zastosowanie GMP do farmaceutycznych materiałów opakowaniowych pomaga zapewnić, że materiały te spełniają potrzeby i wymagania przemysłu farmaceutycznego. Niniejszy dokument jest normą aplikacyjną dla podstawowych materiałów opakowaniowych, która zawiera tekst źródłowy z ISO 9001:2015. Oprócz ISO 9001, omawiana norma przywołuje wymagania Dobrej Praktyki Wytwarzania (GMP) mające zastosowanie do pierwotnych materiałów opakowaniowych w ramach systemu zarządzania jakością, w przypadku gdy organizacja musi wykazać zdolność do dostarczania podstawowych materiałów opakowaniowych dla produktów leczniczych, które stale spełniają wymagania klientów, w tym wymagania regulacyjne i standardy międzynarodowe.

Oto kilka z podstawowych zagadnień wpływających na zapewnienie obowiązującego systemu jakości obejmujących swoim zakresem wymagania GMP:

Infrastruktura przedsiębiorstwa
Zgodnie z ISO 9001 organizacja powinna określić, zapewnić i utrzymywać infrastrukturę niezbędną do funkcjonowania swoich procesów i osiągnięcia zgodności produktów i usług. Infrastruktura może obejmować: a) budynki i związane z nimi media; b) sprzęt, w tym sprzęt właściwy i jego oprogramowanie; c) zasoby transportowe; d) technologie informacyjne i komunikacyjne.

Uzupełnienie standardowych zapisów tak, aby były kompatybilne z wymaganiami GMP mówi o tym, aby infrastrukturą zarządzać, eksploatować i konserwować w taki sposób, aby uniknąć zanieczyszczenia produktu. Mowa tutaj o takich działaniach, które zabezpieczą nieupoważniony personel przed wejściem do obszarów o ograniczonym dostępie. Ponadto, ważne jest, że personel wchodzący do określonych obszarów produkcji, przechowywania lub kontroli jakości/zapewnienia jakości może uzyskiwać dostęp do tych obszarów wyłącznie w odpowiedniej odzieży. Układ oraz projekt pomieszczeń powinny minimalizować ryzyko błędów oraz umożliwiać ich skuteczne czyszczenie i konserwację, aby uniknąć zanieczyszczenia krzyżowego i jakiegokolwiek niekorzystnego wpływu na jakość produktów, w oparciu o opracowaną ocenę ryzyka. W obszarach, w których produkty są przetwarzane i obsługiwane, należy zapewnić przebieralnie, toalety i umywalnie; w przypadku gdy ma to wpływ na jakość produktu, obiekty te powinny być oddzielone od obszarów produkcyjnych. Dodatkowo, powierzchnie magazynowe powinny być zagospodarowane w taki sposób, aby ich pojemność umożliwiała uporządkowane przechowywanie materiałów wyjściowych i produktów oraz zapewniać warunki odpowiednie pod do zachowania jakości magazynowanych materiałów i produktów.

Środowisko pracy
Przedsiębiorstwo powinno określić, zapewnić i utrzymywać środowisko niezbędne do działania swoich procesów i osiągnięcia zgodności wyrobów i usług. Odpowiednie środowisko może stanowić połączenie czynników ludzkich i fizycznych. Jako przykłady takich czynników można wymienić: atmosfera pracy, czynniki stresogenne, temperatura otoczenia, oświetlenie pomieszczeń, czy hałas. Czynniki te mogą się znacznie różnić w zależności od dostarczanych produktów i usług. Zgodnie z GMP firma powinna ustanowić udokumentowane wymagania dotyczące zdrowia, czystości, ubioru i kontroli dostępu personelu, jeżeli kontakt takiego personelu z bezpośrednim materiałem opakowaniowym lub środowiskiem pracy mógłby niekorzystnie wpłynąć na jakość tego materiału. W przypadku odsłonięcia bezpośrednich materiałów opakowaniowych należy zastosować osłony, chyba że udokumentowana ocena ryzyka uzasadnia inne podejście. Organizacja powinna określić i kontrolować ryzyko, które może skutkować zanieczyszczeniem bezpośrednich materiałów opakowaniowych w tym: a) higienę osobistą i zdrowie pracowników, b) odzież osobistą, biżuterię oraz makijaż, c) palenie, jedzenie, picie i przyjmowanie leków, d) postępowanie z odpadami i ich utylizacja, czy e) skażenie mikrobiologiczne. Ponadto, aby wyeliminować niebezpieczeństwo w postaci niepożądanych szkodników, należy wdrożyć i utrzymywać skuteczny, udokumentowany program zwalczania szkodników (z ang. Pest control).

Wszystkie media (np. powietrze, gazy, para, woda) należy ocenić pod kątem ich potencjalnego wpływu na jakość materiałów opakowaniowych i wszelkich powiązanych zagrożeń. Należy przechowywać zapisy z przeprowadzonej oceny, która powinna uwzględniać także inne płyny [np. płyny smarowe, chłodzące, oleje hydrauliczne), które mogą przypadkowo wejść w kontakt z materiałem opakowaniowym. W razie potrzeby należy zapewnić odpowiednie systemy wentylacji i wyciągu, aby zminimalizować zanieczyszczenie. Szczególną uwagę należy zwrócić na systemy recyrkulacji. Jeżeli woda wchodzi w bezpośredni kontakt z materiałem opakowaniowym lub jego materiałem wyjściowym lub jest używana do czyszczenia sprzętu mającego kontakt z produktem, należy określić i kontrolować jej jakość.

Organizacja powinna ustanowić udokumentowane wymagania dotyczące działań konserwacyjnych [np. procesy produkcyjne, systemy i urządzenia], gdy takie działania lub ich brak mogą mieć wpływ na jakość produktu. Należy prowadzić zapisy dotyczące takich konserwacji. Czynności naprawcze i konserwacyjne nie mogą stwarzać zagrożenia dla jakości produktów oraz nie mogą powodować zanieczyszczeń, a po ich zakończeniu powinny obejmować udokumentowaną kontrolę czystości. Organizacja musi zapewnić, że infrastruktura jest zarządzana, obsługiwana, czyszczona i w stosownych przypadkach, konserwowana zgodnie z GMP w sposób pozwalający uniknąć zanieczyszczenia produktu. Przedsiębiorstwo produkcyjne powinno zdefiniować i udokumentować harmonogram czyszczenia uwzględniający ryzyko skażenia. Udokumentowane procedury i harmonogramy czyszczenia mogą zawierać, jeśli ma to zastosowanie: metody czyszczenia, użyte materiały, obszary/sprzęt do czyszczenia oraz środki ostrożności i procedury czyszczenia w przypadku rozlania.

Szkolenie GMP
Organizacja powinna określić niezbędne kompetencje osoby wykonującej pod jej kontrolą pracę, która ma wpływ na działanie i skuteczność systemu zarządzania jakością. Musi także zapewnić, że osoby te są kompetentne w oparciu o odpowiednie wykształcenie, szkolenie lub doświadczenie. I wreszcie, pozyskać odpowiednie udokumentowane informacje jako dowód kompetencji.

W imię ciągłego doskonalenia oraz przypominania niezbędnych wytycznych dodatkowe szkolenia powinny być regularnie przeproprzeprowadzane i obejmować wiedzę na temat obowiązujących zasad GMP oraz wszystkich procedur i zasad mających wpływ na jakość produktu i system zarządzania jakością. Szkolenie to powinno obejmować: ryzyko skażenia i skażenia krzyżowego, potencjalne zagrożenie dla użytkownika końcowego/pacjenta w przypadku skażenia produktu oraz wpływ wszelkich odstępstw od określonych procedur, procesów lub specyfikacji na jakość produktu klienta lub użytkownika końcowego.

Zgodnie z wymaganiami GMP zakład produkcyjny musi zapewnić specjalne szkolenie w zakresie skażenia mikrobiologicznego i cząstek stałych oraz potencjalnego ryzyka takiego skażenia dla pacjenta. Dodatkowe szkolenia odświeżające przeprowadza się w określonych odstępach czasu. Personel tymczasowy powinien zostać przeszkolony lub znajdować się pod nadzorem przeszkolonej osoby. W przypadku zatrudnienia konsultantów w celu doradzania w kwestiach jakościowych należy prowadzić zapisy dotyczące ich kwalifikacji i rodzaju świadczonych usług.

Dokumentacja systemowa
Tworząc i aktualizując udokumentowane informacje w postaci procedur, instrukcji, zapisów wytwarzania, raportów i tym podobnych dokumentów organizacja powinna zapewnić odpowiednią identyfikowalność takiego dokumentu (w postaci numeru, daty sporządzenia, autora) a także odpowiedni format (oprawa graficzna, stosowany język). Zakład musi zapewnić regularny przegląd i zatwierdzenie zmian w dokumentach. Jeżeli na dokumentach stosowane są podpisy elektroniczne, należy je kontrolować w celu zapewnienia bezpieczeństwa równoważnego z podpisem odręcznym. Organizacja określa okres przechowywania co najmniej jednego egzemplarza nieaktualnych, kontrolowanych dokumentów. Dokumenty nieaktualne należy przechowywać i oznaczać w sposób uniemożliwiający ich niezamierzone wykorzystanie. Należy kontrolować zapisy ustanowione w celu dostarczenia dowodów zgodności z wymaganiami i skutecznego działania systemu zarządzania jakością. Organizacja ustanawia udokumentowaną procedurę w celu określenia kontroli niezbędnych do identyfikacji, przechowywania, ochrony, wyszukiwania, przechowywania i usuwania zapisów. Zapisy muszą pozostać czytelne, łatwe do zidentyfikowania i odzyskania.

Zapisy elektroniczne podlegają takim samym kontrolom, jakie są wymagane w przypadku innych zapisów. Wpisy do ewidencji powinny być czytelne, nieusuwalne, dokonywane bezpośrednio po dokonaniu czynności (w kolejności wykonywanej czynności), opatrzone datą oraz parafowane lub podpisane przez osobę dokonującą wpisu. Co istotne, wszystkie korekty wpisów należy opatrzyć datą, parafować lub podpisać i w stosownych przypadkach, objaśnić, pozostawiając oryginalny wpis nadal czytelny.

Organizacja powinna zdefiniować procesy i parametry krytyczne pod względem jakości, w przypadku których konieczna jest podwójna kontrola w celu zwolnienia partii. Zapisy muszą wyraźnie przedstawiać zidentyfikowaną kontrolę i etapy. Dla każdej partii materiału opakowaniowego organizacja ustanawia i prowadzi rejestr zapewniający identyfikowalność i identyfikujący wyprodukowaną ilość oraz ilość zatwierdzoną do dystrybucji. Zakład produkcyjny powinien definiować te parametry dokumentacji partii, które wymagają weryfikacji. Cała dokumentacja dotycząca produkcji, kontroli, testowania, dystrybucji i badań powinna być przechowywana przez co najmniej pięć lat od daty produkcji materiału opakowaniowego lub zgodnie z ustaleniami z klientem.

Kwalifikacja dostawców
Organizacja powinna zapewnić, że dostarczane z zewnątrz procesy, produkty i usługi nie wpływają niekorzystnie na zdolność organizacji do konsekwentnego dostarczania klientom zgodnych produktów i usług. Organizacja powinna zapewnić, że procesy dostarczane z zewnątrz pozostają pod kontrolą jej systemu zarządzania jakością i zdefiniować kontrole, które zamierza zastosować wobec zewnętrznego dostawcy. Producent musi wziąć pod uwagę potencjalny wpływ procesów, produktów i usług dostarczonych zewnętrznie na zdolność organizacji do konsekwentnego zaspokajania potrzeb klientów oraz obowiązujących przepisów ustawowych i regulacyjnych wymagań oraz określić weryfikację lub inne działania niezbędne do zapewnienia, że dostarczane zewnętrznie procesy, produkty i usługi spełniają wszystkie niezbędne wymagania.

Organizacja powinna zatwierdzać dostawców materiałów wyjściowych, pomocy procesowych o krytycznym znaczeniu dla jakości i materiałów opakowaniowych do stosowania w pomieszczeniach czystych. Wszystkie usługi zlecane na zewnątrz, które mogą mieć wpływ na jakość produktu, powinny być kontrolowane, w tym prace graficzne, usługi laboratoryjne, sterylizacja, usługi kalibracyjne i usługi kwalifikacyjne, konserwacja, czyszczenie, transport, zwalczanie szkodników i wykonawcy zajmujący się odpadami, w zależności od związanego z tym ryzyka.

Dostawcy materiałów i usług krytycznych pod względem jakości powinni być zatwierdzani przez jednostkę ds. jakości lub osobę wyznaczoną przez jednostkę ds. jakości. Organizacja powinna oceniać i rejestrować kompetencje laboratoriów do wykonywania czynności krytycznych pod względem jakości. Organizacja powinna korzystać wyłącznie z laboratoriów, które uznała za kompetentne do wykonywania czynności krytycznych pod względem jakości. W przypadku materiałów krytycznych pod względem jakości organizacja powinna okresowo weryfikować istotne i/lub krytyczne informacje otrzymane od swoich dostawców w certyfikacie analizy, certyfikacie zgodności lub certyfikacie testów. Może to oznaczać przeprowadzenie podobnych testów na miejscu przez niezależnego wykonawcę, lub rutynowy audyt obiektów w celu zapewnienia wysokiego poziomu zaufania do informacji otrzymywanej od dostawcy. Alternatywnie, jeśli jest to uzasadnione, audyt można zastąpić certyfikowanym systemem zarządzania. Czynności związane z pobieraniem próbek przeprowadza się zgodnie z metodą pobierania próbek, stosując procedury, obiekty i sprzęt zaprojektowane w celu uniknięcia skażenia.

Podsumowanie
Aspekty związane bezpośrednie z zasadami GMP wpływają także na wiele innych ważnych obszarów, takich jak: systemu komputerowe, walidacje procesu oraz czyszczenia, kontrola zmian i inspekcje wewnętrzne. Rosnąca świadomość, wzrost wymagań na całym świecie oraz konkurencja na rynku wpływają na ogólną poprawę warunków jakościowych w przedsiębiorstwach zajmujących się wytwarzaniem bezpośrednich materiałów opakowaniowych wykorzystywanych do produkcji farmaceutycznej. Mowa tutaj o np. foliach aluminiowych do blistrów, foliach do czopków, czy butelkach szklanych i plastikowych do syropów i roztworów. Każda organizacja powinna stale doskonalić przydatność, adekwatność i skuteczność systemu zarządzania jakością. Posiadanie certyfikatu przez przedsiębiorstwa opakowaniowe pod kątem ISO 15378 gwarantuje te niezbędne wymagania związane z GMP, tak konieczne i obowiązkowe dla wytwórców produktów leczniczych.

Artykuł ukazał się w kwartalniku "Świat Przemysłu Farmaceutycznego" 4/2023