Rozwój nowego produktu leczniczego – rzemieślnictwo czy taśma produkcyjna?

Głównym bodźcem napędzającym producentów leków generycznych do zwiększania swojego portfolio są zmiany na rynku, które wynikają z wygasania patentów leków innowacyjnych oraz pojawiania się coraz większej liczby osób cierpiących na choroby cywilizacyjne, np. cukrzycę czy choroby o podłożu kardiologicznym[7].

Proces rozwoju nowego produktu leczniczego będącego lekiem generycznym jest złożonym procesem obejmującym szereg działań, takich jak opracowanie fizycznie nowego leku o właściwościach leczniczych tożsamych z produktem referencyjnym, wykonanie badań stabilności przeprowadzenie badań klinicznych (o ile są niezbędne), a w konsekwencji przygotowanie dokumentacji rejestracyjnej. Wszystkie te działania mogą przyszłego wytwórcę kosztować łącznie od kilkuset tysięcy do nawet kilkunastu milionów złotych. Wytwórcy pragną systematycznie poszerzać swoje portfolio produktów i jednocześnie odpowiadać na potrzeby rynku, dlatego poszukują sposobów, jak przyśpieszyć proces opracowywania nowego produktu leczniczego przy jednoczesnym ograniczeniu kosztów związanych z tym procesem.

Klasycznym podejściem do rozwoju nowych produktów leczniczych jest opracowywanie danego produktu przez jeden zespół lub grupę technologów od wstępnego rozpoznania literaturowego aż do wdrożenia nowego produktu i pierwszej rutynowej produkcji. Takie podejście ma bardzo wielu zwolenników, dla których koronnym argumentem za stosowaniem takiego modelu pracy jest twierdzenie, że w trakcie prac nad nowym produktem zespół poznaje wszystkie niuanse nowej technologii wytwarzania, którą planuje wdrożyć. Twierdzenie to jest jak najbardziej słuszne i postępowanie w wyżej opisany sposób gwarantuje opracowanie nowego produktu leczniczego. Pozostają jednak pytania… Czy przedstawiony sposób pracy daje najlepsze efekty w stosunku do przeznaczonych zasobów? Czy jesteśmy pewni, że przedstawiony proces rozwoju nowego produktu leczniczego jest ustandaryzowany? Czy jesteśmy w stanie mierzyć efektywność naszego procesu i usprawniać go poprzez systematyczną eliminację marnotrawstw? Wiele organizacji bez chwili zastanowienia odpowie na wszystkie pytania twierdząco, by dopiero po czasie zrobić rachunek sumienia i odpowiedzieć sobie, czy nie udzieliło odpowiedzi zbyt pochopnie. Identyczne podejście istniało w działach rozwojowych i produkcyjnych w różnych branżach przemysłu, takich jak FMCG czy automotive. Rozwój konkurencji wśród producentów z sektora samochodowego wymusił zmianę podejścia w działach produkcyjnych i konstrukcyjnych. Zmiana zapoczątkowana na początku XX w. jest systematycznie prowadzona wśród producentów i podwykonawców branży motoryzacyjnej zgodnie z zasadą niekończącego się cyklu Deminga. Wykorzystując stosowane od ponad wieku rozwiązania, przedstawiony zostanie inny niż klasyczny sposób rozwoju nowych produktów leczniczych, bazujący na rozwiązaniach tayloryzmu[1].

Nowe podejście do rozwoju nowych produktów leczniczych

Idąc za przykładem wcześniej wspomnianego przemysłu samochodowego, proces opracowywania nowych produktów leczniczych podzielony został na powtarzalne operacje wykonywane przez wyspecjalizowane w nich zespoły pracowników – technologów. Mniejsza liczba komponentów (elementów składowych) wchodząca w skład procesu rozwoju pozwala na opisanie całego procesu za pomocą czterech podprocesów:

1. podproces prac preformulacyjnych,
2. podproces doświadczeń w skali laboratoryjnej,
3. podproces doświadczeń w skali półtechnicznej,
4. podproces wdrożenia gotowego produktu.

Z uwagi na specyfikę prowadzonych działań oraz obciążeń pracą zespoły dla pierwszego i czwartego podprocesu powinny liczyć 1-2 pracowników, a dla drugiego i trzeciego podprocesu 2-3 pracowników. Taki rozkład zasobów umożliwia efektywną pracę zespołów bez przeciążania jednostkowego pracowników nadmierną ilością pracy przy jednoczesnym maksymalnym wykorzystaniu dostępnego indywidualnego czasu pracy poszczególnych członków zespołów.

Zespół prac preformulacyjnych

Pierwszy podproces w procesie rozwoju nowego produktu leczniczego jest najważniejszym w całym procesie z dwóch głównych powodów. Pierwszym jest ramowe określenie sposobu wytwarzania nowego produktu (użyte materiały wyjściowe, technologia wytwarzania oraz pakowania), który służy do obliczania TKW (techniczny koszt wytworzenia) i na podstawie którego podejmowana jest decyzja odnośnie do przystąpienia do dalszych prac rozwojowych. Co ważne, zespół powinien przeanalizować, jakie potencjalne problemy w trakcie doświadczeń mogą wystąpić i jakie działania zostaną podjęte w celu kontynuacji prac rozwojowych. Rozpatrzenie różnych scenariuszy postępowania ma na celu lepsze oszacowania zmienności TKW w trakcie trwania całego procesu rozwoju oraz określenie ilości niezbędnych zasobów do zakończenia projektu z sukcesem. Drugim powodem jest wstępne wyznaczenie atrybutów jakościowych dla materiałów wyjściowych, półproduktów i produktu gotowego, w tym zdefiniowanie CQA (ang. Critical Quality Attributes) i CMA (ang. Critical Material Attributes)[3], na podstawie których opracowuje się plan postępowania w trakcie rozwoju nowego produktu leczniczego. Po otrzymaniu informacji od organów decyzyjnych w organizacji odnośnie do akceptacji projektu i decyzji o jego kontynuacji wszystkie zebrane i skompilowane dane zostają przekazane zespołowi doświadczeń w skali laboratoryjnej.

Z uwagi na specyfikę różnych organizacji oraz funkcjonujących w obrębie procedur możliwe są różne formy zestawiania i opracowywania zebranych danych. Należy jednak pamiętać, że zakres przekazywanych informacji jest zamkniętym zbiorem i obejmuje:

• określenie składu jakościowego i, jeśli to możliwe, ilościowego produktu referencyjnego,
• przygotowanie charakterystyki poszczególnych materiałów wyjściowych i ich potencjalnych interakcji między sobą,
• przygotowanie charakterystyk wszystkich dostępnych form substancji czynnej wraz z sugestiami wyboru substancji czynnej do dalszych prac rozwojowych,
• przygotowanie wariantów technologii wytwarzania wraz z oceną możliwości technicznych,
• przygotowanie wariantów technologii pakowania wraz z oceną możliwości technicznych oraz materiałowych,
• przygotowanie wstępnych założeń parametrów fizycznych, sposobu wytwarzania oraz pakowania do wyliczenia TKW produktu gotowego,
• przygotowanie analizy krytyczności dla materiałów wyjściowych planowanych do użycia w formulacji pod kątem ich wpływu na atrybuty jakościowe produktu gotowego i półproduktów (CMA),
• określenie wszystkich klientów wewnętrznych i zewnętrznych biorących udział w procesie wytwarzania produktu leczniczego i na tej podstawie zdefiniowanie krytycznych atrybutów jakościowych dla produktu gotowego i półproduktów (CQA).

Zespół doświadczeń w skali laboratoryjnej

Drugi podproces w procesie rozwoju nowego produktu leczniczego zajmuje się dwoma kwestiami. Pierwszą jest finalne zdefiniowanie składu ilościowego i jakościowego rozwijanej formulacji oraz weryfikacja określonych w poprzedzającym podprocesie zależności pomiędzy krytycznymi atrybutami materiałów wyjściowych (CMA) a krytycznymi atrybutami półproduktów oraz produktu gotowego. Drugą kwestią jest finalne określenie technologii, z wykorzystaniem której nowy produkt będzie wytwarzany. Co ważne, założeniem podprocesu nie jest ocena i optymalizacja parametrów procesu wytwarzania. Prowadzone w trakcie podprocesu doświadczenia należy wykonywać przy częściowo stałych nastawach ustawień w celu eliminacji wprowadzania do procesu zmiennej, która mogłaby mieć wpływ na otrzymywane wyniki oraz kierunek dalszych prac rozwojowych. Przed oceną otrzymanych wyników należy przeprowadzić ocenę systemu pomiarowego, np. z wykorzystaniem metody Gage R&R [4, 6]. Efektem prac zespołu doświadczeń w skali laboratoryjnej powinny być informacje obejmujące:

• opracowanie wstępnego i finalnego składu placebo dla nowego produktu,
• opracowanie wstępnego i finalnego składu z substancją czynną w skali laboratoryjnej dla nowego produktu,
• finalny wybór technologii wytwarzania dla nowego produktu,
• weryfikacja wstępnych założeń parametrów fizycznych i chemicznych oraz sposobu wytwarzania dla produktu w formie placebo,
• określenie parametrów fizycznych i chemicznych dla nowego produktu dla prób z substancją czynną,
• określenie specyfikacji dla materiałów wyjściowych wymienionych w składzie nowego produktu leczniczego,
• weryfikacja analizy krytyczności materiałów wyjściowych (CMA),
• przygotowanie analizy krytyczności dla parametrów procesu pod kątem ich wpływu na atrybuty jakościowe produktu gotowego i półproduktów (CPP).

Zespół doświadczeń w skali półtechnicznej

Po zakończeniu drugiego podprocesu i otrzymaniu wszystkich materiałów od zespołu doświadczeń laboratoryjnych zespół doświadczeń w skali półtechnicznej rozpoczyna pracę nad projektem. Trzeci podproces w rozwoju nowego produktu leczniczego skupia się na analizie parametrów procesowych i identyfikacji, które z nich są krytycznymi parametrami procesu – CPP (Critical Process Parameters)[3]. Ocena krytyczności parametrów procesu dokonywana jest na podstawie ich wypływu na krytyczne atrybuty jakościowe półproduktów i produktu gotowego – CQA. Sam podproces można podzielić na pięć następujących po sobie kroków.

Krok 1. Określenie listy parametrów procesu, które zostaną poddane ocenie. Lista parametrów procesu jest przygotowywana na podstawie analizy krytyczności wykonanej w trakcie drugiego podprocesu.

Krok 2. Określenie zakresów roboczych dla każdego z parametrów procesowych wypisanych na liście. Zakresy robocze parametrów powinny zostać określone na tyle szeroko, by odzwierciedlały potencjalne przedziały parametrów procesu, w zakresie których miałby być wytwarzany opracowywany produkt leczniczy. Jednocześnie badane zakresy robocze nie powinny być zbyt wąskie, by wykorzystywany w badaniach system pomiarowy był w stanie wykryć potencjalną zmienność.

Krok 3. Określenie, za pomocą których atrybutów jakościowych półproduktów lub produktu gotowego zamierzamy mierzyć odpowiedzi procesu wynikające ze zmian ustawień parametrów procesu.

Krok 4. Zaplanowanie doświadczeń, które mają na celu sprawdzenie, czy wytypowane parametry procesu są krytyczne, czy nie. Z uwagi na krytyczność tego kroku w całym procesie rozwoju nowego produktu leczniczego należy wspomnieć, że istnieje wiele wariantów planów doświadczeń, z wykorzystaniem których można planować i wykonywać testy[5, 8]. Wybór testu, którym będziemy się posługiwać, powinien wynikać z dostępności naszych zasobów, które można przeznaczyć na doświadczenia (czas, ludzie i pieniądze), oraz rodzaju odpowiedzi, jaką chcemy otrzymać. Dla prostych technologii wytwarzania obejmujących do dwóch operacji jednostkowych, m.in. mieszanie oraz tabletkowanie dla form stałych czy np. mieszanie oraz filtracja dla form płynnych, można zastosować jeden plan doświadczeń uwzględniający obie operacje jednostkowe. Dla bardziej skomplikowanych technologii wytwarzania sugerowane jest stosowanie osobnych planów doświadczeń dla każdej z operacji jednostkowych wykonywanych w trakcie wytwarzania. W trakcie planowania doświadczeń możemy manualnie wygenerować matrycę doświadczeń lub też skorzystać z wielu komercyjnie dostępnych platform komputerowych przeznaczonych do planowania doświadczeń oraz interpretacji wyników.

Krok 5. Wykonanie zaplanowanych doświadczeń połączone z zebraniem wyników oraz ich interpretacją. Efektem wykonania wszystkich pięciu kroków będzie uzyskanie odpowiedzi na pytanie, czy dany parametr w analizowanym zakresie jest krytyczny, tj. czy ma wpływ na mierzony atrybut jakościowy półproduktu lub produktu gotowego. Należy pamiętać, że uzyskane wyniki pozwalają tylko na udzielenie odpowiedzi, czy dany parametr jest krytyczny, a nie na określenie optymalnych zakresów roboczych dla poszczególnych parametrów procesowych. Przed wykonaniem właściwych pomiarów należy wykonać ocenę zdolności systemu pomiarowego w analogiczny sposób jak w drugim podprocesie.

Po wykonaniu wszystkich zaplanowanych doświadczeń i skompilowaniu wyników zespół doświadczeń półtechnicznych przekazuje zespołowi wdrożenia gotowego produktu poniższe informacje:

• zestawienie wyników uzyskanych w trakcie doświadczeń,
• zestawienie przeprowadzonych doświadczeń,
• weryfikacja analizy krytyczności dla parametrów procesu wytwarzania,
• finalne określenie parametrów fizycznych i chemicznych dla półproduktów i produktu gotowego,
• finalne określenie technologii pakowania produktu gotowego,
• finalne określenie specyfikacji dla materiałów opakowaniowych używanych w trakcie pakowania produktu gotowego.

Zespół wdrożenia gotowego produktu

Po otrzymaniu wszystkich materiałów zespół wdrożenia gotowego produktu może przystąpić do pracy i rozpocząć czwarty podproces rozwoju nowego produktu leczniczego. Celem pracy zespołu wdrożenia produktu gotowego jest wyznaczenie optymalnych zakresów pracy dla parametrów procesu. Należy wspomnieć, że zespół będzie optymalizował tylko krytyczne parametry procesu (CPP), natomiast pozostałe parametry będą miały tylko jedną wartość roboczą bez możliwości modyfikacji. Dodatkowo doświadczenia wykonane przez zespół będą prowadzone na urządzeniach przeznaczonych do wykorzystywania w trakcie rutynowych produkcji, a więc i wielkość serii wyprodukowanej będzie tożsama z wielkościami przyszłych serii produkcyjnych nowego produktu leczniczego. Plan pracy zespołu zajmującego się czwartym podprocesem jest prawie identyczny jak plan pracy zespołu z trzeciego podprocesu. Jako różnice pomiędzy planami należy wymienić:

Krok 1. W doświadczeniach zostaną wykorzystane wszystkie parametry procesu zidentyfikowane jako krytyczne; nie jest tworzona lista parametrów procesu.

Krok 2. Zakresy robocze parametrów zostaną zawężone na podstawie wcześniej wykonywanych doświadczeń laboratoryjnych i półtechnicznych.

Krok 3. Bez zmian; zidentyfikowane zależności pomiędzy CPP a CQA będą dalej obowiązującymi.

Krok 4. Zmienne niezależne (parametry procesu) będą ustawione nie na dwóch poziomach, tj. minimalna i maksymalna wartość, ale na trzech lub większej liczbie poziomów.

Krok 5. Interpretacja uzyskanych wyników będzie prowadzona z wykorzystaniem metodyki powierzchni odpowiedzi – RSM (Response Surface Methodology).

Efektem pracy zespołu będzie wyznaczenie optymalnych zakresów pracy dla krytycznych parametrów procesu technologii wytwarzania nowego produktu oraz wytworzenie serii pilotażowych i/lub optymalizacyjnych nowego produktu.

Zakończenie procesu rozwoju nowego produktu leczniczego

Po zakończeniu czwartego podprocesu oraz zebraniu i przeanalizowaniu wszystkich danych uzyskanych w trakcie trwania całego procesu rozwoju nowego produktu leczniczego będącego lekiem generycznym produkt zostaje uznanym za możliwym do wdrożenia do rutynowej produkcji.

Koniec czwartego podprocesu nie oznacza końca całego procesu rozwoju nowego produktu leczniczego, gdyż zebrane w trakcie prac rozwojowych dane zostaną przekazane zespołowi prac preformulacyjnych, na podstawie których przygotowany zostanie moduł 3 dokumentacji rejestracyjnej zgodnie z wytycznymi ICH[2]. Zakończenie prac nad dokumentacją rejestracyjną (moduł 3) przez zespół prac preformulacyjnych stanowi zakończenie opisanego w artykule nowego podejścia do procesu rozwoju nowego produktu leczniczego będącego lekiem generycznym.

Zalety i wady nowego podejścia

Jak każda metoda tak i zaprezentowane powyżej podejście do prac rozwojowych nad produktami leczniczymi będącymi lekami generycznymi ma swoje zalety i wady.

Do zidentyfikowanych wad nowego podejścia należą:

• wykorzystanie większych zasobów ludzkich w obrębie całego procesu w porównaniu z klasycznym podejściem, gdzie rozwojem danego produktu mogą zajmować się np. 1-2 osoby,
• potencjalne wypalenie zawodowe niektórych pracowników w wyniku wykonywania powtarzalnych prac, bez odpowiednich systemów motywujących,
• rozmycie odpowiedzialności za całościowy proces rozwoju, bez jasno zdefi niowanej osoby koordynującej cały proces.

Do zidentyfikowanych zalet nowego podejścia należą:

• wytworzenie postawy współpracy między poszczególnymi zespołami w miejsce współzawodnictwa,
• wytworzenie świadomości, że wszyscy są odpowiedzialni i budują sukces nowego produktu,
• możliwość wykorzystania potencjału pracowników poprzez przydzielenie ich do danego zespołu na podstawie ich indywidualnych umiejętności i predyspozycji (eliminacja marnotrawstwa niewykorzystanego potencjału pracowników),
• możliwość obserwacji funkcjonowania poszczególnych podprocesów procesu i ich systematyczne usprawnianie,
• eliminację przerw w pracy pomiędzy poszczególnymi etapami rozwoju nowego produktu – skrócony całkowity czas rozwoju nowego produktu leczniczego; kończąc podproces dla jednego produktu rozpoczynam go dla kolejnego produktu (eliminacja marnotrawstwa oczekiwania),
• skupianie się zespołu na otrzymaniu informacji i przygotowaniu dokumentów, wcześniej zdefi niowanych (np. checklistę), niezbędnych do zakończenia własnego podprocesu (eliminacja marnotrawstwa braków),
• skupienie się zespołu na wykonaniu własnych zadań bez dublowania pracy już wykonanej przez proces poprzedzający lub wykonywania zadań powierzonych następnemu zespołowi (eliminacja marnotrawstwa nadprodukcji),
• równomierne obciążenie pracą zarówno zespołów, jak i poszczególnych członków zespołów poprzez zbalansowanie stanowisk pracy (eliminacja marnotrawstwa nadprodukcji).

Nadrzędnym celem przedstawionego w powyższym artykule podejścia do rozwoju nowych produktów leczniczych, w tym leków generycznych, jest maksymalizacja efektywności oraz produktywności samego procesu, co umożliwi dostarczanie nowych produktów leczniczych na rynek konsumencki w krótszym czasie.

Literatura

1. Ćwiklicki M. (2011), Współczesne oblicza tayloryzmu, [w:] red. Czekaj J. i Lisiński M., Rozwój koncepcji i metod zarządzania, Wyd. Fundacji Uniwersytetu Ekonomicznego w Krakowie, Kraków, s. 135-157.
2. ICH Harmonised Tripartite Guideline. Th e Common Technical Document for the Registration of Pharmaceuticals for Human Use: Quality – M4Q(R1). Quality Overall Summary of Module 2 Module 3:Quality. Version 4, dated 12.10.2002.
3. ICH Harmonised Tripartite Guideline. Pharmaceutical Development Q8(R2). Version 4, dated 08.2009.
4. Łuczak J., Matuszak-Flejszman A. Metody i techniki zarządzania jakością. Kompendium wiedzy. Quality Progress, Poznań 2007, s. 179-187.
5. Pietraszek J. Planowanie doświadczeń – możliwość czy konieczność? StatSoft Polska, 2004.
6. Sałaciński T. ANALIZA ZDOLNOŚCI NARZĘDZI I SYSTEMÓW POMIAROWYCH. Inżynieria Maszyn, R. 17, z. 2, 2012.
7. Strategia rozwoju krajowego przemysłu farmaceutycznego do roku 2030. Instytut badań nad Gospodarką Krajową. Warszawa, 2013.
8. Woyna-Orlewicz K. Planowanie eksperymentów w praktyce w farmacji. StatSoft Polska, 2008.

Mgr inż. Marcin Żyromski,
technolog, Polfarmex S.A.,
ul. Józefów 6, 99-300 Kutno,
tel: 601354423,
e-mail: m.zyromski@polfarmex.pl

Artykuł został opublikowany w kwartalniku "Świat Przemysłu Farmaceutycznego" 1/2021