Powlekanie tabletek – sposoby, znaczenie i usprawnienia

Mniej i bardziej standardowe zastosowania powlekania

Powlekanie tabletek pozwala na wyeliminowanie wielu potencjalnych problemów. Umożliwia ono zamaskowanie smaku i zapachu, modyfikowanie profi lu uwalniania substancji czynnej, zwiększenie komfortu pacjenta, zapewnienie lepszej stabilności substancji czynnych oraz poprawienie wyglądu tabletki. Stosowana jest jedna lub więcej warstw otoczki i każda z nich może pełnić inną funkcję.

Do modyfikowania profilu uwalniania substancji aktywnej, poprzez kontrolę czasu lub miejsca uwalniania, stosowane są tak zwane otoczki funkcyjne. Otoczki te zawierają w składzie polimery nierozpuszczalne w wodzie lub pH-zależne, na przykład etylocelulozę, kopolimery polimetakrylanu czy polioctan winylu.

Niektóre substancje czynne są wyjątkowo wrażliwe na wilgoć, temperaturę czy światło. Zwiększenie stabilności na światło uzyskiwane jest zwykle poprzez powlekanie grubą warstwą otoczki z dodatkiem substancji zmętniającej. Natomiast przed interakcją z wodą chronić może otoczka na bazie wodoodpornych polimerów, na przykład alkoholu poliwinylowego czy EPO.

Spośród wszystkich smaków, najtrudniejszym do zamaskowania jest smak gorzki, który charakteryzuje wiele powszechnych API. Powlekanie stanowi jeden z kilku sposobów maskowania smaku i polega zwykle na zastosowaniu mieszanki nierozpuszczalnych i rozpuszczalnych polimerów (na przykład etylocelulozy i hypromelozy) tak, aby gorzka substancja nie zdążyła dotrzeć do receptorów na języku.

Ciekawym zastosowaniem powlekania jest użycie otoczki jako nośnika substancji aktywnej. Wówczas API rozpuszczana jest w roztworze lub zawiesinie i natryskiwana na tabletkę. Taki sposób stosowany jest w przypadku substancji wchodzących ze sobą w interakcje, na przykład w tabletkach zawierających kilka API bądź gdy substancja czynna wchodzi w interakcje ze składnikami rdzenia.

Powlekanie otoczką – techniki

W procesie powlekania otoczką możemy wyszczególnić kilka technik, o różnorodnych zaletach i wadach. Najbardziej powszechna technika powlekania otoczką oparta jest na roztworach lub zawiesinach wodnych. Do jej niewątpliwych zalet zaliczyć można niskie koszty oraz bezpieczeństwo dla operatorów i środowiska. Jest ona natomiast związana ze sporym nakładem czasu i energii, koniecznością kontrolowania czystości mikrobiologicznej stosowanej dyspersji oraz ryzykiem zmniejszenia skuteczności substancji aktywnej z powodu działania wody lub wysokiej temperatury.

Mniej popularnym, ale niekiedy jedynym możliwym rozwiązaniem, jest powlekanie z zastosowaniem rozpuszczalników organicznych. Stosuje się je, gdy wymagany polimer jest hydrofobowy lub lipofi lowy. Wysoce hydrofobowe polimery stosowane są w otoczkach głównie w celu ochrony substancji aktywnych wrażliwych na wilgoć i łatwo ulegających hydrolizie. Wadą korzystania z rozpuszczalników organicznych jest ich potencjalna toksyczność, łatwopalność i niekorzystny wpływ na środowisko. Konieczne jest wówczas przystosowanie obszaru do pracy z tego typu rozpuszczalnikami, na przykład poprzez odpowiednią wentylację, czujniki poziomu stężenia rozpuszczalnika w powietrzu czy montaż lamp i gniazd elektrycznych przeciwwybuchowych, co znacząco zwiększa koszty produkcji. Mimo to, całkowite usunięcie pozostałości rozpuszczalnika z pomieszczenia może być niemożliwe i wiązać się z ryzykiem wybuchu.

W sytuacji, gdy powlekanie z użyciem dyspersji wodnych czy rozpuszczalników organicznych nie jest odpowiednie dla substancji czynnych i pomocniczych lub jest zbyt czasochłonne, można zastosować powlekanie bez rozpuszczalników, nazywane również powlekaniem na sucho. W tym celu stosuje się powlekanie kompresyjne, proszkowe, powlekanie za pomocą fotoutwardzania czy elektrostatyczne natryskiwanie proszku. Do suchego powlekania możliwe jest również wykorzystanie procesu formowania wtryskowego czy ekstruzji na gorąco. Dla substancji wrażliwych na wysoką temperaturę odpowiednim rozwiązaniem może okazać się powlekanie powodujące krzepnięcie czy natryskiwanie z chłodzeniem. Wszystkie wspomniane techniki powlekania na sucho wymagają jednak użycia specyficznych sprzętów, materiałów i warunków procesu, przez co nie są one szeroko rozpowszechnione w przemyśle farmaceutycznym.

Potencjalne problemy i ich rozwiązania

Proces powlekania z zastosowaniem otoczek na bazie rozpuszczalników nie wydaje się zbyt skomplikowany. Tabletki należy umieścić w bębnie, rozgrzać, nanieść płyn powlekający, a następnie wysuszyć je. Okazuje się jednak, że optymalizacja procesu powlekania jest niezwykle ważnym etapem, aby uniknąć szeregu potencjalnych problemów. Wśród czynników mających największy wpływ na proces powlekania, wyróżnić możemy: ciśnienie i przepływ powietrza przez dysze natryskujące, temperaturę wlotową i wylotową, prędkość podawania płynu powlekającego oraz jego właściwości, dystans pomiędzy dyszą, a złożem, prędkość obrotów bębna oraz czas suszenia po procesie.

Przed rozpoczęciem powlekania należy ustawić przepływ powietrza przez dyszę, tak, aby płyn był natryskiwany równomiernie na całe złoże. Zbyt niskie ciśnienie powietrza przed dysze może powodować klejenie się powierzchni tabletek do siebie czy nierówności otoczki w postaci tak zwanej „skórki pomarańczowej”. Z kolei zbyt wysokie ciśnienie może być niekorzystne dla tabletek z grawerunkiem i przyczyniać się do jego zalewania.

Dobór efektywnej temperatury wlotowej pozwala na uniknięcie sklejania się tabletek i ich aglomeracji. Należy tutaj uwzględnić zarówno substancje tworzące płyn powlekający i jego właściwości, jak i odporność substancji tworzących same tabletki na wysoką temperaturę. Temperatura złoża jest zwykle 2 – 3 stopnie niższa niż temperatura wylotowa powietrza. Zbyt wysoka temperatura złoża może wywoływać dodatkowo pękanie otoczki na tabletkach.

Niezwykle ważnym czynnikiem, determinującym proces powlekania jest zastosowanie płynu powlekającego o odpowiedniej lepkości i plastyczności. Lepkość płynu będzie tym wyższa, im większa będzie zawartość polimerów w roztworze oraz większa będzie ich masa cząsteczkowa. Dyspersje o wysokiej lepkości są często niezbędne przy modyfikowaniu uwalniania tabletek oraz znacznie przyspieszają przyrost otoczki, a tym samym skracają proces powlekania, jednak mogą stanowić nie lada wyzwanie przy podawaniu płynu na dysze. Natomiast płyny o zbyt niskiej zawartości polimerów mogą powodować nieefektywne suszenie się tabletek. Z kolei niska plastyczność użytej dyspersji może skutkować pękaniem otoczki.

Następne potencjalne kłopoty z powlekaniem mogą być wywołane nieodpowiednim dystansem pomiędzy końcówką dyszy natryskującej, a złożem z tabletkami. Jeżeli dysza ustawiona jest za daleko od złoża, krople płynu powlekającego będą wysychać, zanim dotrą do powierzchni tabletki. Skutkuje to zwykle szorstką powierzchnią tabletek. Zbyt krótki dystans między dyszą, a złożem przyczynia się do zbyt wolnego suszenia otoczki i skutkuje klejeniem się tabletek czy rozpuszczaniem otoczki na powierzchni tabletki.

Łatwym do zmodyfikowania, aczkolwiek istotnym parametrem jest także prędkość obrotów bębna. Zbyt niskie obroty przyczyniają się do sklejania tabletek, nierównomiernego pokrywania tabletek otoczką i zróżnicowanym ich odcieniem.

Przy wysokich obrotach bębna może dochodzić do wycierania się warstwy otoczki, kruszenia się brzegów czy nawet łamania się całych tabletek.

Po zakończonym etapie powlekania, konieczny jest odpowiedni czas suszenia tabletek. Mimo, iż są one suszone już w trakcie powlekania, suszenie po procesie pozwala na pozbycie się pozostałości rozpuszczalnika oraz utwardzenie otoczki. W skali produkcyjnej zajmuje ono od jednej do nawet kilku godzin.

Nowoczesne usprawnienia przed i w trakcie procesu

Podane powyżej parametry, brane pod uwagę przy optymalizacji, wpływają na cechy tabletki powlekanej. Ich określanie w tradycyjny sposób jest zwykle czasochłonne, a przez to kosztowne. Dlatego wykorzystuje się coraz to nowsze metody do scharakteryzowania właściwości tabletek powlekanych oraz optymalnych dla nich warunków powlekania.

Jedną z nich jest wykorzystanie modelowania matematycznego, które pozwala na zminimalizowanie ilości eksperymentów, zoptymalizowanie czasu powlekania, a tym samym – zmniejszenie kosztów, związanych z etapem rozwojowym produktu. Dana metoda obliczeniowa pozwala zazwyczaj na symulację konkretnego parametru, dlatego najbardziej efektywne wydają się kombinacje różnych metod. Przykładem może być opracowane przez Jianga i współpracowników podejście oparte na metodach obliczeniowych CFD, DEM, i Monte Carlo, służące do określenia grubości i porowatości otoczki przy powlekaniu w warstwie fluidalnej.

Inne techniki nastawione są na pomiary w czasie rzeczywistym. Przykładem mogą być technologie analizy procesu (z ang. PAT), które pozwalają na wprowadzenie natychmiastowych zmian w trakcie procesu i lepsze kontrolowanie krytycznych atrybutów jakościowych ostatecznego produktu. Wśród stosowanych tutaj technologii możemy wyróżnić techniki spektroskopowe, na przykład Raman czy spektroskopia bliskiej podczerwieni, obrazowanie, na przykład metodą rezonansu magnetycznego oraz techniki mikroskopowe, w tym mikroskopu sił atomowych.

Powlekanie ciagle w modzie

Powlekanie tabletek z pewnością nie należy do chwilowych trendów w branży farmaceutycznej. Mimo, iż proces ten stosowany jest od wielu lat, nie wydaje się, aby przemysł od niego odszedł. Wprost przeciwnie, technologia ta ciągle rozwija się pod kątem sprzętowym i procesowym. Poszukiwane są także nowe składniki otoczek oraz modyfikacje już tych istniejących. W zamian, pacjent otrzymuje estetycznie wyglądającą i łatwą do połknięcia tabletkę o pewnym i skutecznym działaniu.

Bibliografia:

• Ki-Soo Seo i wsp., Pharmaceutical Application of Tablet Film Coating, Pharmaceutics 2020, 12(9), 853, 8 September 2020
• Yasuhiro Suzuki i wsp., A Novel Scale Up Model for Prediction of Pharmaceutical Film Coating Process Parameters, Chem. Pharm. Bull. 64, 215–221 (2016)

Wiktoria Zych
Specjalista ds. Formulacji,
Centrum Badań i Rozwoju „Pozlab”

Artykuł został opublikowany w kwartalniku "Świat Przemysłu Farmaceutycznego" 1/2021