„Medyczna marihuana w pigułce –zmagania przemysłu farmaceutycznego z wdrożeniem terapii kannabioidami”

Obecnie prowadzone są badania wstępne, a w niektórych przypadkach próby kliniczne nad działeniem CBD w kontekście wielu schorzeń, m. in. epilepsji, schizofrenii, fobii społecznej, stresu pourazowego, zaburzeń snu, choroby Parkinsona, depresji czy choroby afektywnej dwubiegunowej. Chociaż wyniki badań przedklinicznych wykazały, że z kannabinoidów można tworzyć skuteczne leki, jest to dopiero wierzchołek góry lodowej. Konieczne są kolejne badania zgłębiające tematykę kannabioidów pod względem mechanizmu działania, interakcji z innymi substancjami leczniczymi, dawkowania przy leczeniu poszczególnych schorzeń, czy ich długotrwałego wpływu na organizm. Uzyskanie pełnego profilu zalet i wad kannabioidów może potencjalnie zwiększyć wykorzystanie specyfików tego typu przyczyniając się do poprawy poziomu życia wielu pacjentów. Rosnące z roku na rok zainteresowanie konsumentów tematyką medycznej marihuany sprawia, że ta gałąź rozwoju staje się bardzo obiecująca dla firm z branży Life Science czy Farmaceutyczej.

Konopie to rośliny pochodzące z zachodniej i środkowej Azji wykorzystywane do celów leczniczych od tysięcy lat. Pierwszy udokumentowany przypadek takiego użycia datuje się na rok 2800 p.n.e., kiedy zostały opisane w farmakopei cesarza Shen Nunga, uznanego za ojca chińskiej medycyny. Informacje o uzdrawiających właściwościach konopi można również znaleźć w tekstach starożytnych Greków, Rzymian, Hindusów i Asyryjczyków.

Konopie pochodzą z czystej lub hybrydowej hodowli roślin z rodzaju Cannabis. Obecnie wyróżnia się trzy główne gatunki: Cannabis sativa (Konopie siewne), Cannabis indica (Konopie indyjskie) oraz Cannabis ruderalis (Konopie dzikie). Główną różnicą między tymi gatunkami jest zawartość kannabinoidów, czyli substancji aktywnych działających na układ endokannabinoidowy. Roślina konopi syntetyzuje około sto różnych kannabinoidów. Najpopularniejsze, a zarazem najistotniejsze klinicznie są dwa z nich: THC i CBD. THC (Δ9-tetrahydrokannabinol) jest główną substancją psychoaktywną zawartą w konopiach. Stężenie THC zależy od gatunku rośliny, w konopiach indyjskich może stanowić nawet 20%, natomiast w konopiach siewnych, zgodnie z polskim prawem, stężenie THC powinno stanowić maksymalnie 0,3%. Wartość ta została zwiększona z 0,2% wraz ze zmianą ustawy o przeciwdziałaniu narkomanii (Dz.U.2022.763). CBD (kannabidiol) w przeciwieństwie do THC nie jest substancją psychoaktywną.

Na przestrzeni ostatnich kilku dekad wzrosło poparcie dla legalizacji konopi indyjskich do zastosowania w celach medycznych, a to wszystko za sprawą nowych badań na temat potencjalnej wartości terapeutycznej oraz naukowo udowodnionych właściwości. Niemniej jednak, w środowisku naukowym terapie lecznicze z użyciem leków opartych na konopiach indyjskich wciąż wzbudzają wiele kontrowersji. Sprzeczności te dotyczą przede wszystkim odmian roślin, które można wykorzystywać w kuracjach, dolegliwości, które można nimi leczyć, a w konsekwencji także skuteczności leków oraz bezpieczeństwa ich stosowania, na co składa się sposób ich podania, przygotowania, a także rodzaj oraz dawkowanie podawanych kannabinoidów. Źródłem tych kontrowersji są niejednoznaczne, a często także sprzeczne wyniki badań klinicznych. Dotychczas badania były bardzo często przeprowadzane na niejednorodnej populacji, z wykorzystaniem różnorodnych materiałów roślinnych, metod ekstrakcji oraz dawkowania, a także korzystano z różnych postaci farmaceutycznych oraz dróg podawania.

W skład fitokompleksu konopi indyjskich wchodzi ponad 500 różnych cząsteczek, w tym około 100 z nich należy do kannabinoidów. Ze względu na bardzo dobrą wchłanialność w jelicie, zainteresowanie wzbudzają przede wszystkim delta-9-tetrahydrokannabinol (THC) oraz kannabidiol (CBD). Do korzyści płynących z przyjmowania THC należą przede wszystkim działanie przeciwbólowe, przeciwwymiotne, a także rozluźniające mięśnie. Skutki uboczne obejmują zatrucia, psychozę oraz niepokój. W przypadku CBD nie posiada ono właściwości odurzających, ma za to działanie przeciwlękowe, przeciwpsychotyczne, a także przeciwdrgawkowe oraz neuroprotekcyjne. W sprzedaży dostępne są różnorodne leki na bazie konopi indyjskich, z czego do najpopularniejszych należą m.in., Marinol® na bazie THC, czy też Epidiolex® zawierający CBD. Zazwyczaj na etykietach tych leków opisane są stężenia THC oraz CBD. Istotna jest także obecność terpenów w ekstraktach, czy suszonych kwiatach konopi, gdyż wraz z kannabinoidami tworzą efekt „Entourage” polegający na pozytywnym, synergistycznym działaniu pomiędzy tymi związkami. Liczba prowadzonych badań klinicznych nad medyczną marihuaną wciąż wzrasta. Główne obszary, które badania te obejmują to przede wszystkim łagodzenie chronicznego bólu poprzez oddziaływanie na układ endokannabinoidowy, leczenie napadów padaczki, których częstotliwość może być zredukowana poprzez zastosowanie CBD, a także łagodzenie objawów stwardnienia rozsianego, do których zalicza się m.in., spastyczność, drżenie mięśni oraz zmęczenie. Leki na bazie konopi indyjskich stosowane są także do tłumienia nudności oraz wymiotów u pacjentów, którzy poddawani są chemioterapii. Tematem, który wymaga dalszych badań jest również stosowanie medycznej marihuany w leczeniu zaburzeń psychicznych, takich jak stany lękowe czy depresja. Medyczna marihuana zyskuje także coraz większe zainteresowanie w ginekologii. Prowadzone są bowiem badania kliniczne na temat zastosowania CBD w leczeniu dolegliwości, które dotyczą żeńskiego układu rozrodczego. Związek ten charakteryzuje się właściwościami przeciwzapalnymi, a także może wpłynąć na zahamowanie proliferacji komórek macicy, zapobiegając rozwojowi endometriozy.

Produkty lecznicze na bazie konopi, sprzedawane na receptę muszą być odpowiednio ustandaryzowane, spójne oraz charakteryzować się jakością tożsamą w stosunku do każdej wyprodukowanej jednostki chemicznej, która została poddana weryfikacji jako środek farmaceutyczny. Zagwarantowany musi być także odpowiedni łańcuch dostaw zapewniający bezpieczną dystrubucję leków do pacjentów docelowych. Mimo, iż liczba obiecujących badań klinicznych stale wzrasta, wciąż napotkać można wiele wyzwań oraz ograniczeń. Jednym z najpowszechniejszych błędów jest przekonanie, że istnieje jedna, uniwersalna dawka dla wszystkich pacjentów, podczas gdy odpowiednia dawka dla danego pacjenta zależy od połączenia indywidualnych cech, takich jak, wiek, obecność enzymów, a także różnice w materiale genetycznym, które przyczniają się do zróżnicowanej reakcji organizmu na przyjmowanie medycznej marihuany. Problem stanowi także fakt, iż wiele prowadzonych badań nie należy do kontrolowanych badań klinicznych, co bardzo utrudnia ocenę skuteczności oraz bezpieczeństwa medycznej marihuany. Niezmiernie istotne są także aspekty prawne, gdyż w niektórych krajach oraz stanach medyczna marihuana wciąż jest nielegalna. Utrudnia to więc dostęp do materiału, który mógłby być używany podczas badań klinicznych, a także ogranicza to dostęp do zatwierdzonych już leków dla pacjentów, którzy mogliby czerpać pozytywne efekty z ich korzystania.

Badania kliniczne nad medyczną marihuaną stanowią potencjalny ratunek w leczeniu wielu przypadłości. Dotychczas przeprowadzone badania kliniczne udowodniły, że może być ona użytecznym narzędziem do leczenia wielu schorzeń, jednakże niezbędne są dalsze badania, pozwalające dokładnie zrozumieć mechanizmy jej działania, a co za tym idzie potwierdzić jej skuteczność oraz ustalić najbezpieczniejszą metodę jej stosowania.

Motywatorem obecnych zmian na rynku była decyzja Organizacji Narodów Zjednoczonych (ONZ) z drugiego grudnia 2020 roku w sprawie zmiany klasyfikacji konopi podjęta pod wpływem rekomendacji wydanych przez Komitet Ekspertów WHO ds. Uzależnień od Narkotyków. Dotychczas konopie indyjskie i żywica konopna znajdowały się w Wykazie IV Jednolitej konwencji o środkach odurzających z 1961 r., zawierającym opioidy uważane za wyjątkowo szkodliwe dla zdrowia publicznego i nie posiadające właściwości prozdrowotnych, w którym znajdowały się również m. in. heroina i ketobemidon. Obecnie konopie indyjskie i żywica konopna są klasyfikowane jako mające podobny stopień szkodliwości i potencjału do uzależnienia jak leki takie, jak morfina czy oksykodon, lecz mogące posiadać właściwości lecznicze, co otworzyło furtkę do rozszerzenia działań badawczo rozwojowych w kwestii konopi.

Ponadto, 2021 był rokiem wielopoziomowych etapów legalizacji konopi na całym świecie, a wspomniane przeklasyfikowanie utorowało drogę farmaceutykom na bazie konopi do wejścia w przestrzeń międzynarodową. Procesy te spowodowały usunięcie niektórych międzynarodowych barier proceduralnych w badaniach i rozwoju produktów medycznych na bazie konopi skutkując zainteresowaniem przemysłem konopnym i doprowadziły w 2021 roku do wzmożonej aktywności na rynku farmaceutycznym. Irlandzka firma Jazz Pharmaceuticals rozpoczęła 2021 rok przejęciem GW Pharmaceuticals produkującej lek „nabiximols” na bazie konopi indyjskich, za 7,2 miliarda dolarów. Natomiast pod koniec tego roku, Pfizer podpisał umowę kupna Arena Pharmaceuticals, amerykańskiej firmy farmaceutycznej zajmującej się produkcją leków na bazie kannabinoidów za 6,7 miliarda dolarów. Dodatkowo, Teva i izraelska firma Cannbit-Tikun Olam zawarły umowę na wyłączność dotyczącą marketingu i dystrybucji medycznego oleju z konopi.

Jednak zanim zaczniemy mówić o produkcji farmaceutyków na bazie kannabioidów, należy wspomnieć o hodowli roślin, uprawianych w tym właśnie celu. W polskim prawodawstwie zaszły zmiany, które mogą sprawić, że rynek konopi będzie miał możliwość jeszcze szerszego rozwoju. 7 maja 2022 weszły w życie zmiany do ustawy o przeciwdziałaniu narkomanii (Dz.U. 2022 poz. 763) dające możliwość uprawy na terenie Polski konopi innych niż włókniste. Warto jednak zaznaczyć, że taką możliwość otrzymały jedynie instytuty badawcze nadzorowane przez ministra do spraw rolnictwa, które będą musiały spełnić szereg wymogów oraz zdobyć odpowiednie zezwolenie na uprawę wydawane przez Główny Inspektorat Farmaceutyczny. Instytut chcący podjąć się pracy nad konopiami innymi niż włókniste, musi zatrudniać osoby wykwalifikowane odpowiedzialne za nadzór nad uprawą, zbiorem ziela lub żywicy wyżej wymienionych konopi oraz za nadzór nad miejscem uprawy i pomieszczeniem do przechowywania tego zbioru. Ponadto, uprawa konopi i przetwarzanie żywicy konopi innych niż włókniste jest dozwolone wyłącznie w celu prowadzenia badań naukowych, bądź w celu wytwarzania surowca farmaceutycznego, po uzyskaniu zezwolenia Głównego Inspektora Farmaceutycznego.

Na pierwszym miejscu należy się skupić na skutecznych metodach rozmnażania roślin na skalę przemysłową. W tym miejsciu z pomocą przychodzi biotechnologia oraz kultury in vitro roślin, które pozwalają na rozmnożenie na dużą skalę zarówno wartościowych materiałów hodowlanych, jak i nowych odmian. Rozmnażanie wegetatywne za pomocą wyżej wspomnianej metody umożliwia klonowanie wartościowych roślin pierwszego pokolenia. Kiedy tylko namnoży się odpowiednią ilość roślin, można rozpocząć proces przenoszenia ich z kultury in vitro w kierunku metod uprawy konwencjonalnej.

Najbardziej użyteczną metodą uprawy konopi, niezależnie czy są to rośliny pochodzące z kultur in vitro, czy też z tradycyjnego wysiewu z nasion, jest uprawa szklarniowa, gdzie możliwe jest zachowanie określonych warunków środowiskowych, zapewniając roślinom najbardziej korzystne środowisko do wzrostu i rozwoju. Ponadto szklarnie również chronią hodowlę przed negatywnym wpływem patogenów, szkodników, czy innych zanieczyszczeń obcymi materiałami, co jest niezwykle ważne przy uprawie roślin przeznaczonych do produkcji farmaceutyków. Kolejnym aspektem jest to, że posiadanie tego rodzaju obszaru zamkniętego dla substancji odurzających i psychoaktywnych jest często wymagane przez przepisy prawne. W pomieszczeniach w których prowadzona jest uprawa bądź przechowywany jest zbiór powinna być stosowana technologia zdalnego nadzoru (RFID – radio-frequency identification) oraz zabezpieczenia przed wejściem nieupoważnionego personelu lub osób z zewnątrz, a także powinien być prowadzony wykaz osób uprawnionych do wejścia, obejmujący imię, nazwisko i numer PESEL.

Szklarnie przeznaczone do uprawy roślin powinny spełniać pewne określone warunki termiczno-higrometryczne, które mają zasadnicze znaczenie dla wzrostu i rozwoju roślin, są to m.in:

• Podczas planowania przestrzennego należy rozważyć: liczbę roślin, rozmieszczenie systemu nawadniającego, lamp, systemu HVAC, itd.

• Należy wybrać odpowiednie materiały i połączenia, aby uniknąć uszkodzenia roślin.

• Sprzęt do ustawiania i monitorowania panujących warunków powinien być umieszczony w miejscach o największej zmienności temperatury. Punkty te są określane na podstawie badania mapowania termicznego i muszą obejmować miejsca o najwyższej i najniższej wartości w całym systemie.

• Sprzęt monitorujący musi być okresowo kalibrowany i certyfikowany pod kątem prawidłowego działania. Certyfikacja sprzętu musi być identyfikowalna zgodnie z normami krajowymi.

• Należy wdrożyć system ostrzegawczy/alarmowy dla krytycznych parametrów, aby zapewnić roślinom najlepsze warunki termiczno-higrometryczne.

• Odpowiedni system fertygacji, zdolny do zarządzania recepturami o różnych wartościach czasowych i ilościowych.

• System oświetlenia i okresowe mapowanie światła.

Skoro już jesteśmy przy temacie upraw szklarniowych, powinniśmy również wspomnieć o negatywnych skutkach dla środowiska jakie niesie za sobą ta metoda. Przeciętna kryta uprawa medycznej marihuany generuje znaczny ślad węglowy, ponieważ zużywa ogromne ilości energii elektrycznej. Jak podają dane, w USA (w zależności od lokalizacji) szacuje się, że takie obiekty wytwarzają od 2,283 do 5,184 kg CO2 na kilogram suszonych roślin. Te emisje gazów cieplarnianych są w dużej mierze przypisywane produkcji energii elektrycznej i zużyciu gazu ziemnego w wyniku kontroli środowiska w pomieszczeniach, wysokiej intensywności świateł do uprawy i dostarczania dwutlenku węgla w celu przyspieszenia wzrostu roślin. Jest to tylko jeden z przykładów wpływu na środowisko, jaki ma ta branża, pokazując jednocześnie, jak istotne są ulepszenia inżynieryjne, które pozwolą na znaczne zminimalizowanie tych negatywnych skutków. Innowacje w inżynierii doskonale korelują z ogólną polityką środowiskową i rozwiązują wiele problemów, jednocześnie obniżając zużycie i koszty całego procesu uprawy, tym samym zmniejszając ogólną emisję gazów cieplarnianych w rolnictwie. Z każdym kolejnym rokiem możemy zaobserwować nowe praktyki zarządzania środowiskowego i ulepszany poziom inżynierii produkcji (także medycznej marihuany) w pomieszczeniach.

Następnym krokiem jest zbiór wyhodowanych roślin, przekazanie ich do procesu obróbki. Na poczętek powstaje biomasa, która następnie może zostać zmielona lub zliofilizowana, co znacznie ułatwi proces ekstrakcji. Obecnie na rynku dostępnych jest kilka postaci leków opartych na medycznej marihuanie. Najbardziej popularnym jest oczywiście susz, następnie są postaci wymagające wyżej wspomnianej ekstrakcji, czyli: oleje, roztwory, wyciągi, nalewki, czy też aerozole do stosowania doustnego. Źródła mówią również o trwających badaniach nad doustnym preparatem opartym na technologii matrycy żelatynowej zawierającym wysoce oczyszczone CBD osadzone w bezszwowych kulkach matrycy żelatynowej. Oczywiście każda z wcześniej wymienionych postaci leków zapewnia inny poziom wchłaniania się leku, co również należy poddać szczegółowym badaniom. Zmiana ustawy o przeciwdziałaniu narkomanii może przyczynić się do ułatwienia dostępu do medycznej marihuany pacjentom korzystającym z konopi indyjskich w celach leczniczych. Medyczna marihuana została dopuszczona do obrotu na terenie Polski jako lek w 2018 roku. Tym samym Polska stała się dwunastym krajem europejskim decydującym się na jej legalizację. Dotychczas surowiec ten musiał być sprowadzany z krajów, w których hodowla konopi indyjskich była dopuszczona prawnie, np.: Kanady. Konieczność importowania materiału, z którego wytwarza się surowiec farmaceutyczny do dystrybucji w aptekach, przekładała się na bardzo wysokie ceny tych produktów leczniczych. Sytuacja ta ma teraz szansę poprawy. Niestety, pomimo apeli środowisk pacjentów oraz firm farmaceutycznych, surowce farmaceutyczne zawierające konopie w swoim składzie, nadal nie zostały objęte żadną refundacją, jednakowoż obecna nowelizacja pozostawia otwarte drzwi dla kolejnych zmian, które mogą nastąpić wraz z rozwojem tego rynku.

Zmiany na rynku konopnym zauważalne są na całym świecie, z roku na rok stygmatyzacja tematu konopi spada, przez co możliwe jest prowadzenie rzeczowych dyskusji i przeprowadzanie kolejnych badań które pozwolą poszerzyć zasób wiedzy w tej tematyce. Na pomoc w sprostaniu wymaganiom stawianym przed branżą Medical Cannabis przychodzą firmy konsultingowe, które zatrudniają wysoce wykwalifikowanych specjalistów w obszarze opracowywania badań, projektu obiektu, przez uprawę i ekstrakcję, aż po rejestrację produktu na całym świecie, z zastosowaniem wszelkich obowiązujących regulacji prawnych.