Media Krytyczne, Zgodność z Dobrymi Praktykami Produkcyjnymi (GMP) i nowy Aneks 1 – przygotowanie do spełnienia wymagań

Kategoria: Prawo
5 min. czytania

Główne zmiany w jego treści dotyczą między innymi:

• Obejmuje inne obszary, oprócz produktów sterylnych, do którego można go zastosować;
• Klasyfikacja a monitorowanie czystości pomieszczeń sterylnych i urządzeń oczyszczających powietrze (wymagane jest wykonanie klasyfi kacji zgodnie z EN ISO 14644-1).
• Bardziej szczegółowe wytyczne (zgodnie z FDA)
• w symulacjach mediów;
• Monitorowanie stopnia zanieczyszczenia biologicznego przed sterylizacją;
• Szczegółowe wytyczne dotyczące opakowania podstawowego.

Celem Aneksu 1 zawartego w EudraLex vol. 4 jest zapewnienie wytycznych dla produkcji wyrobów sterylnych poprzez stosowanie zasad Ryzyka Jakości Zarządzania (Quality Risk Management – QRM). Niektóre zasady, takie jak Strategia Kontroli Kontaminacji, projekt pomieszczeń, klasyfikacja i kwalifikacja pomieszczeń sterylnych, monitoring przebierania się personelu, niesterylnych produktów (np. kremy, ciecze lub półprodukty), gdzie kontrola i redukcja drobnoustrojów, cząstek stałych oraz zanieczyszczeń pirogennych są uważane za bardzo istotne.

Nowe założenia zapisane w projekcie EU GMP Aneks 1, pośród innych ważnych zagadnień, zawiera kilka ważnych punktów poświęconych tematowi znaczenia i wpływu krytycznych mediów na różnych poziomach. Między innymi ze względu na bezpośredni wpływ na dokument Strategii Kontroli Kontaminacji (Contamination Control Strategy – CCS), a także na potencjalne bezpośrednie lub pośrednie źródła bio-zanieczyszczenia produktu końcowego.

Rola mediów krytycznych w szerszym kontekście CCS

Aneks 1 zwraca uwagę na CCS, którego skuteczność polega na holistycznej ocenie pojedynczych przypadków kontaminacji, a także zdolności do zaplanowania odpowiednich działań korygujących i zapobiegawczych w celu uniknięcia ewentualnych dalszych skażeń. Pod względem kontroli zanieczyszczeń to podejście ma na celu przeniesienie procesu oceny ryzyka na ocenę wpływu zdarzenia kontaminacji w szerszym kontekście. W tej kwestii kluczową rolę odgrywają media krytyczne.

Media krytyczne stanowią rdzeń procesów produkcyjnych, zapewniając kontrolowane warunki środowiskowe wytwarzania, często są źródłem jednego z głównych składników w procesie produkcyjnym, bądź też głównym składnikiem leku, a ich produkt jest uważany za surowiec. Z tego względu podlegają one wszelkim wymaganiom związanym z GxP.

W związku z tym, dla zakładów farmaceutycznych jeszcze ważniejsze jest znalezienie łatwego sposobu wykazania zgodności z GMP dla swoich mediów krytycznych.

Jednakże, media krytyczne stale generują i dystrybuują swój „produkt” zapewnianiający stałą dostępność w miejscu użytkowania. Ta szczególna cecha nie pozwala na przyjęcie klasycznego podejścia polegającego na defi niowaniu konkretnej liczby partii, przeprowadzaniu powiązanych testów i wreszcie wypuszczaniu „surowca” do wykorzystania w procesie produkcyjnym.

Media krytyczne są wymienione w Aneksie 1 między innymi, jako systemy przepływu powietrza czy wody dla środowiska farmaceutycznego. Stanowią one źródło informacji związanych z możliwymi trendami ich krytycznych parametrów. Alarmy i poziomy alarmowe tych parametrów mogą być wykorzystane do analizy i określenia, czy należy je uznać za specyficzne dla danej użyteczności, czy też związane z bardziej ogólną sytuacją. W konsekwencji ich obecność i przegląd przyczyn umożliwia podjęcie niezbędnych działań w celu korekcji sytuacji posiadających znamię krytycznych.

W Aneksie 1 szczególną uwagę poświęca się systemom wodnym, a w szczególności systemom wody do iniekcji (Water for Injection – WFI), gdzie zdecydowanie zaleca się monitorowanie online całkowitego węgla organicznego (TOC) i przewodności w określonych lokalizacjach wybranych na podstawie analizy ryzyka.

Monitorowanie online (technologia analizy procesów Process Analytical Technology – PAT) dając możliwość ciągłego monitorowania i interwencji w szybki sposób w przypadku wystąpienia rozbieżności, jest uważane za lepsze od nieciągłego monitorowania wykonywanego poprzez badania laboratoryjne i opartego na wcześniej określonym planie.

Monitorowanie TOC online pozwala również na szybkie wykrycie powstawania biofi lmu, zmniejszając ryzyko dalszej kontaminacji całego systemu wodnego. Wymienione usprawnienie prowadzi do innej istotnej zmiany wprowadzonej w Aneksie 1 dotyczącej mediów krytycznych: zastosowania alternatywnych metod wytwarzania WFI innych niż destylacja.

Dzięki ciągłej kontroli mniejsze ryzyko wzrostu biofilmu na filtrach i niższe możliwe ryzyko pojawienia się endotoksyn, otworzyło drogę do stosowania alternatywnych systemów produkcji wody WFI, takich jak nanofiltracja i ultrafiltracja, stosowana w połączeniu z działającymi membranami odwróconej osmozy.

Zgodność mediów krytycznych można łatwo osiągnąć poprzez rozważenie i wprowadzenie następujących kwestii:

Walidacji

W przypadku konkretnej prośby lub pytania należy przedstawić odpowiednią dokumentację stworzoną z uwzględnieniem oceny ryzyka, kontroli zmian oraz programów kalibracji i konserwacji. Dokumentacja powinna wykazywać, że stan walidacji systemu jest kontrolowany i utrzymywany poprzez bieżące procesy jakościowe (plany walidacji dla mediów krytycznych, dokumentacja rozruchowa, walidacja wydajności i/lub procesu, walidacja i rewalidacja cyklu życia, likwidacja i wycofanie z eksploatacji oraz procedury).

Kontroli zmian (Change Control)

Zmiany mające wpływ na krytyczne parametry procesu powinny być śledzone za pomocą procedury kontroli zmian, aby zapewnić, że zmiany te są wykonywane terminowo i skutecznie, stosując zarządzanie ryzykiem jakości podczas ich oceny.

Zarządzania ryzykiem

Aneks 1 poświęca dużo uwagi zarządzaniu ryzykiem w jakości, które należy wykorzystać do identyfikacji odpowiednich działań w trakcie całego cyklu życia systemu.

Tworzeniem Rysunków i dokumentacji techniczna

Rysunki i dokumentacja techniczna powinny być częścią dokumentacji projektowej i kwalifikacyjnej systemu nawet, jeśli nie ma on bezpośredniego odniesienia do obowiązujących przepisów.

Dochodzenie w sprawie działań korygujących i zapobiegawczych

W normalnych warunkach pracy mogą wystąpić nieprzewidywalne anomalie: zdarzenia te należy dokładnie zbadać, stosując podejście oparte na ryzyku oraz nauce, aby zrozumieć przyczynę zdarzenia i zapobiec podobnym zdarzeniom w przyszłości.

Pobieranie próbek i testowanie

Szczególnie w przypadku systemów wodnych planowanie i ciągłe pobieranie próbek oraz ich testowanie odgrywa fundamentalną rolę w wykazaniu, iż system został prawidłowo zainstalowany, działa zgodnie z założeniami, jest skwalifikowany i utrzymywany w stanie zwalidowanym.

Rola Mediów Krytycznych i ich miejsce w Aneksie 1 wskazują na silną potrzebę zapewnienia ich zgodności z wymogami GMP. Taką zgodność można osiągnąć między innymi weryfikując i wprowadzając nowe metody kontroli jakości, jak chociażby ciągłe monitorowanie TOC w wodzie do iniekcji dające możliwość pozyskiwania jej przy użyciu innych metod –nanofiltracji, ultrafiltracji. Nieodłączną częścią całego procesu dbania o zgodność z GMP oraz zapobieganiu zdarzeń niepożądanych jest podejmowanie działań: walidacji, kontroli zmian (Change Control), zarządzania ryzykiem, tworzenia dokumentacji i rysunków technicznych, korygowania na bieżąco, systematycznego pobierania próbek oraz ich testowania.

Podsumowując, nowy Aneks 1 będzie kierować producentów do adaptacji całościowych ocen ryzyka i budowania solidnych, opartych na nauce systemów zarządzania dla zapewnienia sterylności wytwarzanych produktów. Wiele operacyjnych aspektów produkcji sterylnej będzie teraz znacznie bardziej szczegółowa i przejrzysta, a przed producentami produktów sterylnych pojawiają się nowe wyzwania, aby uzyskać zgodność z wytycznymi GMP, nie tylko związanymi ze sprzętem i pomieszczeniami czystymi, ale także z jakością umiejętności i wykształcenia personelu.

Giovanna Cantoni – CQV Advisor
Ewa Świegocka – PQE Consultant

Artykuł został opublikowany w kwartalniku "Świat Przemysłu Farmaceutycznego" 3/2021