Izolatory – czy da się powiązać ochronę produktu z ochroną środowiska?

Technologia

W ciągu ostatniej dekady produkcja biofarmaceutyczna stała się strategicznym motorem napędowym ze zdolnością do tworzenia i utrzymywania dostępu do rynku dzięki skalowalnym i elastycznym operacjom, kontrolowanym kosztom i wysokiej jakości. Branża farmaceutyczna od dawna koncentruje się na poszukiwaniu nowych sposobów opracowywania i uruchamiania nowych, innowacyjnych terapii w krótszym czasie oraz przy niższych kosztach. Przemysł coraz bardziej zwraca się również ku ulepszeniom technologii produkcji. Kilka z osiągnięć – w szczególności produkcja ciągła przepływowa, technologia analityczna procesu, systemy izolacyjne i systemy jednorazowe (ang. Single-use) – wyznaczają nowy etap w rozwoju branży (Rysunek 2). Te nowe technologie generują dalsze zmiany w przemyśle, wpływają na strategie współpracy producentów, ich wybór lokalizacji i wyposażenia zakładów.

Ciągła produkcja może poprawić skalowalność i skrócić czas wprowadzenia na rynek, a także pomóc obniżyć koszty inwestycyjne i operacyjne oraz poprawić jakość. Nowe narzędzia do analizy procesów mogą pomóc poprawić ich niezawodność, przyspieszyć skalowanie do produkcji komercyjnej i zwiększyć efektywność wykorzystania zasobów. Z kolei systemy jednorazowe pomagają zwiększyć elastyczność, skrócić czas realizacji produkcji oraz obniżyć inwestycje i wymagania energetyczne. Zielona chemia ma na celu zmniejszenie ilości odpadów i wpływu na środowisko. Alternatywne techniki przetwarzania prowadzą do zwiększenia wydajności przy jednoczesnym obniżeniu kosztów. Produkty złożone mogą zwiększać skuteczność leków i często wspomagają pacjentów. A w jaki sposób wspierają nas techniki izolacyjne?

Świadomość

Zadaniem świadomego producenta jest dostarczenie na rynek produktu najlepszej jakości z jednoczesnym poszanowaniem środowiska. Co za tym idzie, zmniejszenie zużycia energii, skierowanie się na czyste technologie oraz zminimalizowanie ilości odpadów. Będzie to również oznaczało lepsze wykorzystanie dostępnego miejsca, optymalizację planowanych inwestycji pod kątem zmniejszenia docelowych kosztów operacyjnych. Nie jest łatwo zaprojektować taki proces, szczególnie gdy dysponuje się już istniejącym budynkiem, retrofit w przypadku ograniczeń dostępnego miejsca czy produkcji sterylnej, gdzie produkt z defi nicji trzeba chronić. Połączenie wszystkich aspektów jest trudne, jednak zależnie od dobranej charakterystyki ochrony procesu (Rysunek 3) jest osiągalne.

Izolatory są urządzeniami zapewniającymi, oprócz aerodynamicznej ochrony, najwyższą fizyczną, pełną barierę między zewnętrznym środowiskiem pracy a procesem. Co za tym idzie, wykorzystanie izolatora umożliwia obniżenie klasy środowiska zewnętrznego (Rysunek 4). To właśnie przejście obszaru z klasy B do klasy C bez utraty jakości wytwarzania produktu daje wiele możliwości optymalizacji powierzchni, kosztów operacyjnych oraz wpływu na środowisko. Ocena opłacalności zastosowania rozwiązania będzie zależała od warunków indywidualnych projektu oraz potrzeb procesu.

Atrakcyjność rozwiązania powoduje, że światowy trend kieruje się w stronę izolatorów jako niezawodnego urządzenia ze stałym podtrzymaniem gwarantowanym środowiska pracy szczególnie w przypadku substancji biologicznych, gdzie wyrób gotowy ma wysoką wartość. Dla substancji toksycznych izolatory wykorzystuje się z powodzeniem do zmniejszenia obszaru wpływu toksyczności produktu z poziomu całego pomieszczenia do ograniczonego barierą wnętrza urządzenia (Rysunek 5).

Case study

Koszt urządzeń zintegrowanych z izolatorem jest zwykle wyższy od wyposażenia standardowego (linia rozlewnicza z LAF w cleanroomie klasy B) i może przewyższyć początkowe oszczędności uzyskane dzięki lepszemu wykorzystaniu przestrzeni w porównaniu z klasycznym obiektem (Tabela 1). Mimo początkowej negatywnej statystyki izolator może być nadal najbardziej opłacalną opcją dla przedsiębiortwa.

Rozmiar procesu aseptycznego zredukowany do kubatury urządzenia i związanej z nim infrastruktury wentylacyjnej w połączeniu z niższą klasą środowiskową pomieszczenia oraz zmniejszonymi wymaganiami dotyczącymi odzieży i monitorowania środowiska skutkuje znaczną optymalizacją kosztów operacyjnych departamentów produkcyjnych. Koszty operacyjne projektów RABS są porównywalne z kosztami tradycyjnych linii, ale należy również wziąć pod uwagę dodatkowy koszt utrzymania i monitorowania rękawic (Tabela 2).

Dla wszystkich przypadków przeprowadzono indywidualne analizy kosztów w porównaniu z klasycznymi projektami. Podczas takiej oceny należy wziąć pod uwagę nie tylko wydatki inwestycyjne i koszty operacyjne, ale także główne zalety zastosowania systemów barierowych.

Technologia izolatora usuwa główne źródło skażenia biologicznego, czyli człowieka, eliminując bezpośrednią interwencję operatora w proces, dzięki czemu jest doskonała w zastosowaniach sterylnych/hermetycznych.

Izolatory z bezpieczną wymianą BIBO filtrów HEPA dla powietrza zawracanego są szczególnie niezastąpione przy przetwarzaniu materiałów chemicznie/biologicznie niebezpiecznych. Praca odbywa się w systemach zamkniętych z perspektywy operatora i środowiska.

Wpływ na plan higieny jest również znaczny – rozpoczynając listę od zmniejszenia klasy czystości pomieszczeń, przez redukcję intensywności czyszczenia obszaru, kończąc na osobnych cyklach dekontaminacyjnych dla systemu barierowego. Mycie samego urządzenia można przeprowadzić ręcznie lub za pomocą zautomatyzowanych cykli WIP/ CIP, eliminując tym samym całkowicie kontakt operatora z niebezpieczną substancją. Dzięki zastosowaniu cyklu dekontaminacyjnego możliwe jest zwiększenie redukcji liczby patogenów z poziomu Log3 aż do osiągnięcia poziomu Log6 w krytycznych obszarach.

Fabryki wykorzystujące systemy izolatorów defi niują mniejsze wymagania w stosunku do operatora – brak konieczności szkolenia do klasy B. Przyległe pomieszczenia tej samej klasy pozwalają pracownikowi pełnić kilka różnych funkcji na jednej linii bez konieczności ponownego przebierania się. Zapewnia to większe wykorzystanie siły roboczej i znaczne zmniejszenie kosztów związanych z odzieżą.

Dostęp konserwacyjny spoza krytycznego środowiska jest możliwy. Ergonomię urządzenia optymalizuje się na początku procesu projektowania poprzez wykorzystanie makiety, a wymagania dotyczące ubioru serwisu dzięki zastosowaniu systemu barierowego są zminimalizowane. Przezbrojenia możliwe są nawet w sterylnym środowisku, gdyż każdy materiał wprowadzany jest przez odpowiednie śluzy z cyklem dekontaminacyjnym lub sterylne porty RTP.

Zastosowanie izolatora umożliwia objęcie krytycznej części procesu zasilaniem gwarantowanym w zredukowanym zakresie, bez konieczności angażowania wentylacji całego obszaru. W przypadkach awaryjnych, gdy zazwyczaj zakład narażony jest na straty związane z utratą środowiska sterylnego, izolator daje możliwość zakończenia procesu bez narażania produktu na warunki zewnętrzne. Zmniejszone jest tym samym ryzyko, wpływ i krytyczność występujących odchyleń produkcyjnych.

W przypadku, gdy instalowane urządzenie wyposażone w system izolacyjny jest pierwszym w zakładzie, należy wziąć pod uwagę krzywą nauki. Zmiana przyzwyczajeń, szkolenia, motywacja będą strategicznym elementem do efektywnego wykorzystania urządzeń i poprawy elastyczności dla przedsiębiorstwa. Jak w każdym obszarze produkcji, to świadomość pracownika o jego wpływie na proces odegra kluczową rolę w sukcesie całej firmy.

Podsumowanie

Wykorzystanie m.in. powyższej wiedzy sprawia, że firmy biofarmaceutyczne są pionierami w zielonej chemii (Rysunek 6). Zaangażowanie w wyszukiwanie kreatywnych oraz innowacyjnych sposobów na produkcję, redukcję odpadów, oszczędzanie energii czy ograniczenie wpływu na środowisko poprzez adaptowanie nowoczesnych technologii daje niesamowite efekty. Globalnie przemysł farmaceutyczny świadomie podąża tą samą ścieżką, inwestuje w urządzenia i procesy umożliwiające zmniejszenie wpływu na otoczenie, w zamian uzyskuje zwiększenie efektywności swoich zakładów. Rodzime firmy nie pozostają w tyle, dołączają sukcesywnie do światowych liderów pod względem wdrażanych technologii. Zastosowanie izolatorów, systemów single-use czy innych innowacyjnych rozwiązań, być może nie uwzględnionych w niniejszym artykule, staje się coraz częściej spotykanym faktem na polskim rynku farmaceutycznym. To świadczy o rosnącej świadomości, daje nadzieję i powinno być powodem do dumy.

Zastrzeżenia

Nominalna wydajność przedstawionej linii produkcyjnej 12 tys. fiolek 2R/h. Powyższe kalkulacje nie zawierają wszystkich elementów wchodzących w koszty inwestycyjne bądź operacyjne, które będą zazwyczaj stałe niezależnie od wybranej technologii, lub różnica jest pomijalna. Nie są to analizy opłacalności typu NPV lub kalkulacje czasu zwrotu inwestycji ROI, nie uwzględniają one przychodu firmy i amortyzacji. Powyższe kalkulacje nie stanowią całości budżetu projektu i będą się różnić w zależności od obiektu, podejścia czy wybranych opcji, należy więc je traktować orientacyjnie.

Do przygotowania artykułu skorzystano z poniższych źródeł:

• Doświadczenie własne – 12 lat zarządzania projektami i zespołami inżynieryjnymi w przemyśle farmaceutycznym
• BioPharmaTrend – różne artykuły
• PhRMA – różne artykuły
• Hodgson, J. Refreshing the biologic pipeline 2020. Nat Biotechnol 39, 135-143 (2021)
• EN ISO 14644-7 “Cleanrooms and associated controlled environments”
• ISPE Sterile Product Manufacturing Facilities

Robert Wójcik
Engineering manager | kierownik inżynierii
Engineering department | Dział Inżynierii
Tel.: +48 785 877 505
E-mail: robert.wojcik@polpharmabiologics.com

Artykuł został opublikowany w kwartalniku "Świat Przemysłu Farmaceutycznego" 1/2021