Badania porównawcze uwalniania z tabletek matrycowych zawierających hypromelozę 2208 SR, wytwarzanych za pomocą różnych metod

Hydroksypropylometyloceluloza (HPMC), zwana hypromelozą, jest często stosowana jako polimer matrycowy ze względu na niejonową, hydrofi lową naturę, stabilność pH w zakresie od 3,0 do 11,0, stabilność chemiczną oraz odporność na działania enzymatyczne [1].

Zapotrzebowanie na tabletki matrycowe wynika głównie z konieczności leczenia chorób przewlekłych, gdzie nieprzerwane przyjmowanie leku jest niezbędne do utrzymania stałego poziomu substancji aktywnej w osoczu przez długi czas, co jest szczególnie ważne w nocy. Zastosowanie tabletek matrycowych o przedłużonym uwalnianiu zmniejsza do minimum liczbę tabletek niezbędnych do przyjęcia dziennie, co znacznie ułatwia przestrzeganie zaleceń terapeutycznych przez pacjentów.

Podczas formulacji tabletek matrycowych ważne jest, aby wziąć pod uwagę następujące czynniki: i) rozpuszczalność substancji czynnej, ii) lepkość, ilość i rodzaj HPMC oraz iii) obecność innych substancji pomocniczych [2,3].

Istnieją dwa możliwe mechanizmy uwalniania substancji czynnej podczas uwalniania z tabletki matrycowej. Profil uwalniania substancji czynnej dobrze rozpuszczalnej w wodzie jest napędzany dyfuzją przez warstwę lepkiego hydrożelu. Substancje czynne słabo rozpuszczalne w wodzie są uwalniane poprzez erozję matrycy tabletki.

Jakość HPMC 2208, powtarzalność między partiami, rodzaj oraz wielkość cząstek to najważniejsze cechy jakościowe HPMC w tabletce matrycowej. Wpływ lepkości HPMC jest silniejszy w przypadku słabo rozpuszczalnych substancji czynnych w porównaniu do dobrze rozpuszczalnych substancji, a zwiększenie ilości HPMC w preparacie zmniejsza szybkość uwalniania z tabletki. Właśnie dlatego HPMC 2208 o wysokiej lepkości z kontrolowaną wielkością cząstek jest jedną z najlepszych opcji do stosowania w preparatach o przedłużonym uwalnianiu.

Stosowanie innych substancji pomocniczych w tabletkach matrycowych może mieć również wpływ na profi l uwalniania. Wypełniacze rozpuszczalne w wodzie, takie jak laktoza, zwiększają szybkość uwalniania, podczas gdy wypełniacze nierozpuszczalne, np. celuloza mikrokrystaliczna, zmniejszają ją.

Istnieje kilka sposobów wytwarzania tabletek matrycowych: kompresja bezpośrednia, po granulacji na mokro lub sucho. Celem badania była ocena różnych metod wytwarzania pod kątem wytrzymałości mechanicznej (twardości) tabletek oraz zbadanie wpływu dwóch różnych rodzajów HPMC 2208 SR na profil uwalniania preparatów o przedłużonym jego czasie przy użyciu teofiliny jako modelowej substancji aktywnej o niewielkiej rozpuszczalności (12 g/L).

Metody

Hypromeloza 2208 SR jest dostępna w czterech różnych klasach lepkości – do badania wybrano HPMC 2208 4000 mPas (METOLOSE® 90SH-4000SR, Shin-Etsu). W celu zbadania wpływu zawartości HPMC na profil uwalniania porównano dwie formulacje zawierające 10% i 20% tego polimeru. Szczegółowe składy wybranych receptur podano w tabeli 1.

Tabletki obu formulacji wytworzono za pomocą czterech następujących metod:

• kompresja bezpośrednia (DC) – wszystkie składniki dobrze wymieszane;
• granulacja w złożu fluidalnym (FL) – woda jako substancja zwilżająca:
• urządzenie: Flowcoater FL-LABO (Freund Corp.), natrysk górny, tzw. top spray;
• wielkość załadunku: 300 g;
• ilość płynu granulacyjnego: 200 g;
• szybkość podawania: 5 g/min;
• temperatura na wlocie: 70°C; temperatura na wylocie: 30-40°C;
• przepływ powietrza: 0,3 m3/min;

• granulacja mieszadłem szybkoobrotowym (GM) – 80% etanol jako substancja zwilżająca:
• urządzenie: Granumeist GM-Multi, 5 L (Freund Corp.);
• wielkość załadunku: 300 g;
• ilość płynu granulacyjnego: 180 g;
• prędkość łopatek: a) mieszanie 450 obr/min; b) rozpraszanie 3000 obr/min;

• kompaktorowanie (RC) – metoda granulacji na sucho:
• sprzęt: kompaktor walcowy TF-Mini (Freund Corp.);
• wielkość załadunku: 300 g;
• ciśnienie na rolce: 5 MPa;
• prędkość podajnika: 5 obr/min;
• bryłki zostały zmielone i przepuszczone przez sito o rozmiarze 16 (otwór 1 mm).

Kompresję przygotowanego proszku lub granulek przeprowadzono po dodaniu i wymieszaniu stearynianu magnezu (0,5% wag./wag.) z każdą z mieszanin przy zastosowaniu siły kompresji 10 kN za pomocą tabletkarki jednostemplowej. Testy uwalniania przeprowadzono metodą łopatką według USP przy ilości obrotów 50/min, z użyciem 900 ml oczyszczonej wody przez czas 16 godzin.

Wyniki i dyskusja

Zmierzono właściwości proszku i granulek oraz twardość sprasowanych tabletek (jak podano w poniższej tabeli).

Tabela wskazuje, że szczególnie w drugiej formulacji zawierającej 20% hypromelozy 2208 SR twardość tabletki zmniejsza się wraz ze wzrostem gęstości nasypowej mieszanki proszkowej. Jednym słowem, wyższą twardość tabletki osiąga się przy zastosowaniu 20% hypromelozy 2208 SR w każdej z technologii granulacji, co ma związek z jej dobrą zagęszczalnością.

W opisanych wcześniej warunkach zmierzono profil uwalniania teofiliny z formulacji wytworzonych za pomocą wyżej wymienionych metod ze zmienną zawartością HPMC 2208 SR 4000 mPas (Wykres 1).

Powyższy wykres wskazuje, że zastosowanie 10% HPMC 2208 SR w tabletkach powoduje zmianę profilu uwalniania dla różnych metodach wytwarzania. Zastosowanie metody granulacji mieszadłem szybkoobrotowym (GM) prowadzi do powstania tabletek o najwolniejszym uwalnianiu substancji czynnej.

Przy zastosowaniu 20% HPMC 2208 SR profil uwalniania jest niezależny od metody wytwarzania. Dzięki zawartości w tabletkach 20% hypromelozy 2208 SR łatwiej dochodzi do tworzenie żelu w obrębie matrycy, a uwalnianie substancji czynnej jest bardziej powtarzalne. Pozwala to wysnuć wniosek, że dzięki użyciu 20% wysokolepkich HPMC otrzymujemy preparaty o bardziej przewidywalnych właściwościach.

Wniosek

Badanie miało na celu szczegółowe określenie zależności pomiędzy zawartością wysokolepkich HPMC a różnymi metodami wytwarzania tabletek, co znajduje odzwierciedlenie w uwalnianiu teofiliny jako leku modelowego. Stwierdzono, że stosując 10% HPMC 2208 SR, profil uwalniania różni się w zależności od sposobu wytwarzania, a użycie tylko 10% HPMC 2208 SR nie skutkuje efektywnym tworzeniem żelu w matrycy.

Wykazano, że gdy zawartość hypromelozy 2208 SR zostanie zwiększona do 20%, powyższe rozbieżności pomiędzy krzywymi nie znajdują już odzwierciedlenia w profilach uwalniania substancji czynnej – profile uwalniania teofiliny z tabletek wytworzonych za pomocą czterech opisanych metod pokrywają się i wykazują spowolnienie tego procesu. Dlatego 20% zawartość HPMC 2208 SR w matrycy tabletek jest zalecana w celu uzyskania odpowiedniego i powtarzalnego tworzenia żelu z matrycy tabletek.

Podsumowując, podczas wytwarzania tabletek matrycowych ilość użytej HPMC o wysokiej lepkości jest kluczowa dla uzyskania powtarzalnego profilu uwalniania. Obecność 20% HPMC w formulacji powoduje, że profile uwalniania substancji leczniczej z tabletek są niezależnie od metody wytwarzania.

Bibliografia

1. P. Timmins et al. (eds.), J.L. Ford, Hydrophilic Matrix Tablets for Oral Controlled Release, AAPS Advances in the Pharmaceutical Sciences Series 16, Chapter 2, p. 17.
2. Shin-Etsu Chemical Co., Ltd., Sustained Release Formulations with Tylopur® SR and Metolose® SR, 2019.
3. Shin-Etsu Chemical Co., Ltd., Cellulose & Pharmaceutical Excipients, SR-012.

Dr Helene Wall
HARKE Pharma GmbH,
Mülheim an der Ruhr, Niemcy

Artykuł został opublikowany w kwartalniku "Świat Przemysłu Farmaceutycznego" 3/2021