Wyznaczanie współczynnika PDE – identyfikacja i wybór efektów/ skutków krytycznych

Abstrakt/nagłówek. Czym jest skutek/efekt krytyczny? Wytyczne w sprawie ustalania współczynników PDE (EMA/CHMP/ CVMP/ SWP/169430/2012) wskazują, że pojęcie to może być rozumiane jako najbardziej czuły wskaźnik działania niepożądanego zaobserwowanego w nieklinicznych badaniach toksyczności, chyba że istnieją wyraźne dowody, że takie ustalenia nie mają znaczenia dla ludzi lub zwierząt docelowych. Ponadto skutki/efekty krytyczne mogą stanowić wszelkie kliniczne skutki terapeutyczne i niepożądane. Jak więc zidentyfikować i dokonać wyboru odpowiedniego skutku/efektu krytycznego?

Wstęp

Nie ulega wątpliwości, że jednym z podstawowych, ale problematycznych zagadnień podczas wyznaczania współczynnika PDE jest identyfikacja efektu/skutku krytycznego. Wydawać by się mogło, że jest to na tyle podstawowe zagadnienie, że nie powinno nastręczać trudności. Jednak brak jednoznacznych wytycznych, a jedynie ogólne defi nicje nie ułatwiają pracy osobom wyznaczającym współczynniki PDE. W przewodniku EMA (EMA/CHMP/ CVMP/ SWP/169430/2012) można znaleźć jedynie informacje, że efekty/skutki krytyczne obejmują najbardziej czuły wskaźnik działania niepożądanego zaobserwowanego w nieklinicznych badaniach toksyczności, chyba że istnieją wyraźne dowody (np. z badań mechanistycznych, danych farmakodynamicznych), że takie ustalenia nie mają znaczenia dla ludzi lub zwierząt docelowych. Pojęcie efektu/skutku krytycznego może również obejmować zakresem wszelkie kliniczne skutki terapeutyczne i niepożądane. Celem niniejszego artykułu jest wyjaśnienie pojęcia „krytycznego skutku”, który stanowi jeden z etapów wyznaczania współczynnika PDE (tabela 1), a który często nie jest rozumiany w prawidłowy sposób.

Identyfikacja skutków/efektów krytycznych

Skutek/efekt krytyczny został zdefi niowany przez Naumanna i Sargenta w 1997 r. jako „najbardziej wrażliwy skutek niepożądany, który jest uważany za istotny dla ludzi”. Kilka lat później Międzynarodowe Towarzystwo Inżynierii Farmaceutycznej (International Society for Pharmaceutical Engineering, ISPE) zdefi niowało to pojęcie jako „pierwszy klinicznie istotny niekorzystny wpływ, który obserwuje się jako wzrost dawki”. W przypadku składników aktywnych farmaceutycznie o korzystnym indeksie terapeutycznym krytyczny efekt jest często identyfi kowany jako zamierzona aktywność farmakologiczna. Wynika to z założenia, że wszystkie skutki, zarówno zamierzona farmakologia, jak i niezamierzona toksyczność, są uważane za niekorzystne w scenariuszu potencjalnego zanieczyszczenia krzyżowego. Mogą również wystąpić działania niepożądane występujące przy wyższych dawkach, ale może to wymagać zastosowania wyższych współczynnikach niepewności (korygujących) w oparciu o ograniczenie danych (np. tylko dane dotyczące zwierząt dla konkretnego punktu końcowego), dotkliwości skutków (np. ciężka toksyczność narządowa, toksyczność rozwojowa, rakotwórczość). Stąd w wielu przypadkach i w zależności od zaobserwowanych efektów (np. toksyczność farmakologiczna, toksyczność narządowa, toksyczność reprodukcyjna/rozwojowa) więcej niż jeden kandydujący efekt krytyczny może zostać zidentyfi kowany dla selekcji odpowiedniego punktu odniesienia (Point of Departure, PoD) w celu wyprowadzenia współczynnika PDE. Dla każdego takiego potencjalnego efektu krytycznego należy rozważyć zależność dawka–odpowiedź, w tym poziomy w osoczu, przy których te efekty występują, nasilenie skutków oraz częstotliwość występowania i odwracalność skutków. Bardzo przydatne w tym celu mogą być również techniki formalnego ciężaru dowodów. Jak więc dokonać odpowiedniego wyboru do wyznaczenia współczynnika PDE?

Wybór efektu/skutku krytycznego do wyznaczenia współczynnika PDE

Zasadniczo współczynnik PDE można wyznaczyć dla każdego z kandydujących efektów/skutków krytycznych. Może wydawać się to zbędną redundancją, ale w rzeczywistości jest to wręcz zalecane podejście. Wynika to z faktu, że każdy zidentyfikowany efekt/skutek krytyczny będzie wymagał dobrania odpowiednio różnych współczynników niepewności (korygujących). W konsekwencji efekt występujący przy najniżej zidentyfi kowanej dawce może nie zawsze odpowiadać najniższej otrzymanej wartości współczynnika PDE. W związku z tym należy najpierw dokonać odpowiednich obliczeń współczynnika PDE, a następnie dokonać wyboru najniższej wartości jako ostatecznej wartości (jeśli uważa się, że jest to istotne dla populacji docelowej). Warto zwrócić uwagę, że podczas gdy dane z badań farmakologii klinicznej służą w większości przypadków jako najbardziej czuły punkt końcowy, dane toksykologiczne również mogą dać najniższe wartości współczynnika PDE. Jest to najczęstsze w przypadku toksykologicznych punktów końcowych, których na ogół nie można (wystarczająco) monitorować u ludzi, ale są one szczególnie krytyczne (genotoksyczność, rakotwórczość oraz toksyczność reprodukcyjna i rozwojowa). W niektórych przypadkach niekliniczne dane toksykologiczne mogą dać niższe wartości PDE, ale nadal nie mogą być wybrane jako wartość końcowa (efekt, który nie jest uważany za mający znaczenie dla ludzi lub efekt obserwowany zarówno u ludzi, jak i u zwierząt). W tym przypadku warto nadmienić, że gdy efekt obserwowany jest tak u zwierząt, jak i u ludzi, to często zdarza się, że wartość PDE z wykorzystaniem danych ze zwierząt jest niższa, ponieważ współczynniki korekty (niepewności) na podstawie danych dotyczących zwierząt są zazwyczaj wyższe (biorąc pod uwagę niepewność ekstrapolacji między gatunkami). Z kolei dane dotyczące ludzi są bardziej istotne przy mniejszej niepewności i powinny być wykorzystywane pomimo wyższych wartości PDE.

Podsumowanie

Temat związany z identyfi kacją i wyborem efektów/skutków krytycznych podczas procesu wyznaczania wartości PDE nie jest łatwy. Wytyczne w sprawie ustalania współczynników PDE (EMA/CHMP/ CVMP/ SWP/169430/2012) wskazują jedynie na definicje bez podawania odpowiednich strategii. Z obserwacji autora wynika, że często osoby odpowiedzialne za wyznaczanie wartości PDE dokonują wyboru najniższej wartości deskryptora dawki stanowiącego PoD, bez zwracania uwagi na naturę dostępnych skutków/efektów krytycznych. W związku z tym kluczowe kompetencje wymagane w tym zadaniu to odpowiednie zidentyfikowanie (i rozumienie) efektów/skutków krytycznych, jak i dokonanie ich prawidłowego wyboru w dalszych etapach wyznaczania wartości PDE.

Artykuł został opublikowany w kwartalniku "Świat Przemysłu Farmaceutycznego" 4/2021

Udostępnij materiał w

Aktualne wydanie

Nowości produktowe dla farmacji

Czytaj inne

SZKOLENIA BRANŻOWE 2023

POMÓŻCIE!!!

Partner serwisu

Partner serwisu
Partner
serwisu

Współpracujemy z

  • ŚPK http://swiat-przemyslu-kosmetycznego.pl/
  • pio.jpg http://www.pio.org.pl/
  • logo instytutu magazynowania.jpg http://www.ilim.poznan.pl/
  • urpl.jpg http://www.urpl.gov.pl/
  • romaco-logo.jpg http://www.infarma.pl/
  • GIF - LOGO.jpg http://www.gif.gov.pl/
  • image002.jpg http://www.ispe.org.pl
  • pasmi.jpg http://www.pasmi.pl
  • Inst_Farmaceutyczny_logo.jpg http://www.ifarm.waw.pl
  • jci1.jpg http://www.jagiellonskiecentruminnowacji.pl/
  • ptfarm-małe.jpg http://www.ptfarm.pl
  • pzppf.jpg http://www.producencilekow.pl
  • logo NIL.jpg http://www.nil.gov.pl
  • IG GARMACJA POLSKA.jpg http://www.farmacja-polska.org.pl